Андрогены – С19-стероиды, которые преимущественно вырабатываются в яичках и надпочечниках у мужчин, в яичниках и надпочечниках у женщин [1–3]. Основными андрогенами являются тестостерон (Т), дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-сульфат), андростендион (А) и 5α-дигидротестостерон (5α-ДГТ).
Как у мужчин, так и у женщин андрогены играют важную роль. Они не только являются предшественниками многих стероидных гормонов, в том числе эстрогенов, но и оказывают прямое действие на многие системы организма. Более того, у женщин некоторые фракции андрогенов в периферической крови присутствуют в более высоких концентрациях, чем эстрогены [1, 4, 5]. Андрогеновые рецепторы обнаружены в различных органах и тканях, опосредуя их влияние на минеральную плотность костной ткани, развитие скелетной мускулатуры, распределение жировой ткани, настроение, энергетический баланс, сексуальное влечение и психологическое благополучие [1, 6–8].
Связь андрогенов и сексуальной функции женщин изучена достаточно подробно. Согласно данным Davis S.R. et al. (2005), уровень ДГЭА-сульфата ниже десятого перцентиля ассоциирован со снижением либидо у женщин [9]. Аналогично, по данным Wahlin-Jacobsen S. et al. (2015), уровни свободного Т и А в сыворотке крови также коррелировали со степенью либидо у женщин в возрасте от 19 до 65 лет [10].
В женском организме андрогены оказывают важное влияние на фолликуло- и оогенез, что напрямую влияет на фертильность [11, 12]. В некоторых исследованиях была продемонстрирована эффективность применения препаратов ДГЭА и Т с целью увеличения частоты наступления беременности (ЧНБ) в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [13–15].
Синтез андрогенов в женском организме
Синтез андрогенов в яичниках начинается с синтеза прегненолона из холестерина под действием фермента CYP11A1 в тека-клетках яичника и активируется лютеинизирующим гормоном [16, 17]. Прегненолон может быть метаболизирован в ДГЭА с помощью фермента CYP17A1 или в прогестерон с помощью фермента 3-β-гидроксистероиддегидрогеназы, оба из которых затем конвертируются в А. Данная метаболическая цепочка в тека-клетках завершается формированием Т с помощью фермента 17-β-гидрокси-стероиддегидрогеназы. В свою очередь, метаболизм Т происходит в клетках гранулезы яичника и активируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). Т может быть либо ароматизирован в эстрадиол (Е2) с помощью фермента CYP19, либо восстановлен до 5α-ДГТ с помощью фермента 5a-редуктазы [18–20].
Наибольшей биологической активностью обладают Т и 5α-ДГТ, которые непосредственно связываются с андрогеновыми рецепторами (АР), в то время как А, ДГЭА и ДГЭА-сульфат являются проандрогенами [1, 6, 7]. У женщин Т и 5α-ДГТ образуются преимущественно путем периферического превращения их предшественников в печени, жировой ткани и коже [18].
Андрогеновые рецепторы
Андрогены оказывают свое действие через АР, которые относятся к суперсемейству ядерных рецепторов. Ген, кодирующий АР, расположен на X-хромосоме [21, 22]. Связываясь с рецепторами клеточного ядра, андрогены преимущественно оказывают свое действие за счет изменения экспрессии генов в органах-мишенях. При этом, согласно современным данным, экспрессия АР в различных тканях и органах не является постоянной и может динамически изменяться под действием различных факторов и патологических состояний [18]. Кроме того, описаны варианты модификации структуры АР на уровне сплайсинга РНК. Варианты сплайсинга АР, приводящие к нарушениям их структуры, описаны при раке предстательной железы у мужчин и при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин [18, 23–25].
АР экспрессируются во всех структурах гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы – в головном мозге, строме яичников, фолликулах и желтых телах [26, 27]. Экспрессия АР в фолликулах и строме яичников различается на разных стадиях фолликулогенеза, что свидетельствует о важной роли андрогенов в физиологии данного процесса [18]. АР начинают экспрессироваться на стадии преантральных фолликулов, тогда как экспрессия АР в примордиальных фолликулах не обнаружена [26, 28]. Большинство исследований подтверждают стимулирующее влияние андрогенов на рост и развитие фолликулов, однако существуют данные, свидетельствующие о негативном влиянии их избыточного количества на качество ооцитов при СПКЯ [18].
Влияние андрогенов на фолликуло- и оогенез
Андрогены играют важную роль в процессах фолликулогенеза наряду с эстрогенами [11]. При этом действие андрогенов на процессы, протекающие в яичнике, может быть как опосредованным – за счет конверсии в эстрогены, так и прямым – за счет связывания с АР в фолликулах и строме яичника [18]. Доказано, что андрогены играют роль в инициации примордиальных фолликулов млекопитающих. Однако, учитывая отсутствие данных о наличии АР на клетках примордиальных фолликулов, в данном случае можно предполагать опосредованное действие андрогенов [11, 29].
Напротив, во время развития преантрального фолликула до антрального было показано прямое влияние андрогенов на рост фолликулов. В исследованиях in vitro, при культивировании фолликулов мыши, добавление антиандрогеновых антител или антител к АР приводило к значительной супрессии роста фолликулов [30]. Кроме того, в пользу прямого действия андрогенов на преантральные фолликулы свидетельствует факт, что добавление в культуру ингибитора ароматаз не приводило к супрессии роста фолликулов [31].
Данные о роли андрогенов на поздних стадиях фолликуло- и оогенеза весьма противоречивы. В экспериментах на приматах введение Т или 5α-ДГТ во время развития преовуляторных фолликулов и в периовуляторном периоде не повлияло на число фолликулов при гистологическом исследовании препаратов ткани яичника через 3–10 дней после введения препарата [32]. Ware V.C. получил противоположные данные в сходных экспериментах на мышах [33]. Таким образом, можно прийти к выводу, что для нормального функционирования яичников требуется поддержание оптимальных уровней андрогенов [11].
Влияние андрогенов на сексуальную функцию у женщин
Еще в 1986 г. Alder E.M. et al. показали, что снижение либидо у женщин ассоциировано со снижением не только уровня Е2, но и Т [34], а Appelt H. еt al. продемонстрировали негативное влияние антиандрогенной терапии на либидо пациенток [35]. В дальнейшем была выявлена связь уровня ДГЭА-сульфата с сексуальной функцией женщин 18–75 лет [9]. В этом исследовании связи сексуальной функции с уровнем тестостерона выявлено не было, тогда как Wahlin-Jacobsen et al. (2015) показали связь сексуальной функции с уровнем свободного и общего Т у женщин 19–24 лет, с уровнем общего и свободного Т, А и ДГЭА-сульфата у женщин 25–44 лет, не использовавших системные препараты гормональной контрацепции [10]. Сходные данные касательно Т и ДГЭА-сульфата были получены Randolph et al. (2015) в исследовании SWAN [36].
Влияние Т на центральную нервную систему женщин было изучено Archer J.S. et al. (2006) с применением функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) [37]. В исследование были включены 6 пациенток с хирургической менопаузой и 5 пациенток в пременопаузе. Пациентки получали терапию Е2 в течение 6 недель с добавлением Т или без него. При проведении фМРТ у пациенток было отмечено повышение реакции коры головного мозга в ответ на просмотр видео эротического характера, по сравнению с реакцией до лечения. При этом у пациенток, получавших комбинированную терапию эстрогенами и Т, была отмечена более выраженная реакция лимбической системы на просмотр видео эротического характера, чем у пациенток, не получавших Т [37].
Причины недостаточности андрогенов у женщин
Физиологические механизмы, регулирующие метаболизм андрогенов у женщин, изучены недостаточно, в отличие от мужчин [1]. Выделяют пять основных причин развития дефицита андрогенов у женщин: яичниковый (химиотерапия, лучевая терапия, оперативное удаление ткани яичников, снижение кровотока в яичниках после гистерэктомии); надпочечниковый (надпочечниковая недостаточность, оперативное удаление надпочечников); гипоталамо-гипофизарный (гипопитуитаризм); лекарственный (кортикостероиды, антиандрогенные препараты, оральные контрацептивы, заместительная терапия эстрогенами); идиопатический [1]. Некоторые заболевания, такие как ВИЧ/СПИД, нервная анорексия, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и депрессия, также вызывают снижение уровня андрогенов и сексуальную дисфункцию у женщин [8].
Диагностика андрогенной недостаточности у женщин
Критерии диагностики дефицита андрогенов у женщин неоднозначны, что связано с недостаточностью лабораторной базы. Согласно Принстонскому консенсусу (28–29 июня 2001, Princeton, New Jersey), уровень общего Т наиболее точно отражает продукцию андрогенов в женском организме. Для лабораторной оценки уровня биодоступного Т рекомендовано определение свободного Т. При измерении общего или свободного Т следует обязательно учитывать концентрацию циркулирующего глобулина, связывающего половые гормоны, оказывающего прямое влияние на биодоступность Т. Поскольку современные анализаторы имеют ограниченную чувствительность в нижних диапазонах, обычно обнаруживаемых у женщин, лабораторные данные не могут быть единственной причиной для постановки диагноза дефицита андрогенов при отсутствии клинических симптомов и выявленной причины снижения выработки андрогенов [1].
Таким образом, согласно Принстонскому консенсусу, для постановки диагноза дефицита андрогенов у женщины должны быть соблюдены три условия: во-первых, должны присутствовать клинические симптомы андрогенной недостаточности. Наиболее распространенными симптомами являются: снижение самочувствия или ухудшение настроения, постоянная необъяснимая усталость, изменения сексуальной функции, снижение либидо, сексуальной восприимчивости и удовлетворения, снижение костной массы и мышечной силы и изменения памяти или других форм высшей нервной деятельности [1]. Большинство этих симптомов неспецифичны для дефицита андрогенов, поэтому не могут являться достаточными для постановки диагноза. Во-вторых, поскольку многие из перечисленных выше симптомов часто бывают вызваны дефицитом эстрогенов, диагноз андрогенной недостаточности может быть поставлен только пациенткам с нормальным уровнем эстрогенов (в том числе женщинам в пре- или постменопаузе, получающим заместительную терапию эстрогенами) [1, 38, 39]. Третьим обязательным условием является собственно снижение уровня свободного Т ниже нормального диапазона для женщин репродуктивного возраста (20–40 лет) [1].
При диагностике дефицита андрогенов у женщины также необходимо проводить дифференциальную диагностику с состояниями со сходными симптомами: связанными с сильным стрессом, заболеваниями щитовидной железы, нарушениями питания, нарушениями обмена веществ и/или другими причинами хронической усталости (болезнь Лайма, синдром хронической усталости), психическими заболеваниями. Тем не менее необходимо помнить, что андрогенная недостаточность также может протекать на фоне любого из вышеперечисленных состояний [1].
Терапия андрогенной недостаточности у женщин
Наиболее сложными и противоречивыми вопросами продолжают оставаться ведение пациенток с недостаточностью андрогенов и их лечение. Существует множество вариантов коррекции андрогендефицита у женщин: андрогенсодержащие лекарственные препараты, психотерапия, вазоактивные препараты, заместительная гормональная терапия половыми гормонами, включающая комбинированные эстроген-андрогенные препараты, пероральные формы метил-Т и ДГЭА, а также подкожные импланты с Т и инъекционные формы Т [8]. Тем не менее, несмотря на использование различных терапевтических вмешательств, стандартного лечения дефицита андрогенов на сегодняшний день не существует.
Терапия в программах ВРТ
Поскольку андрогены играют важную роль в фолликулогенезе и созревании ооцитов, одной из возможных областей применения андрогенов у женщин является лечение бесплодия методами ВРТ. Перспективным у женщин с бесплодием является применение Т и ДГЭА. Так, по данным метаанализа Liu Y. et al. (2018), в который были включены шесть рандомизированных клинических исследований (РКИ) с участием 745 пациентов, прием ДГЭА был ассоциирован со значительным увеличением ЧНБ (ОШ 1,45; 95% ДИ 1,04–2,03), частоты живорождений (ОШ 2,70; 95% ДИ 1,24–5,85) и толщины эндометрия (стандартная разница средних 0,67; 95% ДИ 0,02–1,32) по сравнению с приемом плацебо [13].
Особого внимания заслуживает применение ДГЭА у пациенток с бедным овариальным ответом. По данным метаанализа Zhang M. et al. (2016), применение ДГЭА у пациенток с бедным овариальным ответом позволяет увеличить число антральных фолликулов (взвешенная разность средних 0,4; 95% ДИ 0,14–0,66), частоту имплантаций (ОР 1,56; 95% ДИ 1,20–2,01), ЧНБ (ОР 1,53; 95% ДИ 1,25–1,86) и живорождений (ОР 1,87; 95% ДИ 1,22–2,88), а также снизить частоту выкидышей (ОР 0,50; 95% ДИ 0,27–0,90). Кроме того, авторами было отмечено увеличение числа ооцитов и уровня антимюллерова гормона в группе ДГЭА [14]. Сходные данные касательно ЧНБ были получены в метаанализе Qin J.C. et al. (2017), в котором авторы более тщательно подошли к отбору исследований, включенных в метаанализ. Авторы пришли к заключению, что если в анализ были включены только данные РКИ, ЧНБ не различалась в группах сравнения (ОШ 1,08; 95% ДИ 0,67–1,73). Таким образом, для подтверждения положительного влияния применения ДГЭА в программах ВРТ необходимо проведение РКИ с большими размерами выборки [40].
Наряду с исследованием ДГЭА, продолжаются исследования влияния препаратов Т на функцию яичников в программах ВРТ. По данным метаанализа Nagels H.E. et al. (2015), применение Т позволяет повысить частоту живорождений (ОШ 2,60; 95% ДИ 1,30–5,20). Не было выявлено разницы в частоте выкидышей и многоплодных беременностей. Авторы отмечают, что подавляющее большинство исследований, включенных в анализ, было посвящено изучению эффективности Т у женщин с бедным овариальным ответом. Также ограничениями в данных исследованиях было отсутствие «ослепления» и недостаточный размер выборки [15].
González-Comadran M. et al. в 2012 г. был проведен анализ эффективности трансдермального применения Т в программах ВРТ у пациенток с бедным овариальным ответом. Пациентки, получавшие Т, имели более высокую ЧНБ (ОР 2,07; 95% ДИ 1,13–3,78) и живорождений (ОР 1,91; 95% ДИ 1,01–3,63), однако ЧНБ в расчете на перенос эмбриона не различалась (ОР 1,72; 95% ДИ 0,91–3,26), как и число полученных ооцитов. Кроме того, необходимая доза ФСГ была ниже в группе применения Т, что, по мнению авторов, подтверждает синергетическую роль андрогенов и ФСГ в фолликулогенезе [41].
Терапия при надпочечниковой недостаточности
Применение ДГЭА и ДГЭА-сульфата для терапии дефицита андрогенов наиболее хорошо изучено у женщин с надпочечниковой недостаточностью. Так, еще в 1999 г. Arlt W. et al. показали, что прием 50 мг ДГЭА в течение 4 месяцев вызывает значительное улучшение физических и психологических аспектов женского здоровья [42]. Согласно метаанализу, проведенному Alkatib A.A. et al. (2009), применение ДГЭА может в некоторой степени снизить симптомы депрессии у женщин с недостаточностью надпочечников. Не было значимого влияния ДГЭА на тревожность и сексуальное благополучие женщин, в связи с чем рутинное применение ДГЭА у женщин с недостаточностью надпочечников не было рекомендовано [43]. Позднее был проведен систематический анализ данных, направленный на изучение влияния ДГЭА на симптомы депрессии при других психиатрических и непсихиатрических заболеваниях. Было показано, что применение ДГЭА приводит к снижению выраженности симптомов депрессии не только у пациентов с надпочечниковой недостаточностью, но и у пациентов с шизофренией, нервной анорексией и ВИЧ [44].
Согласно консенсусу по терапии надпочечниковой недостаточности, рекомендуемая начальная доза ДГЭА составляет 25 мг в сутки [45]. Через 1–3 месяца после начала лечения должна быть проведена оценка эффективности терапии (клинические симптомы, определение уровня ДГЭА в плазме крови через 24 ч после последнего введения препарата). При отсутствии клинической эффективности возможно увеличение дозы до 50 мг в день. Если в этом случае не удается достичь эффекта на фоне приема препаратов ДГЭА в течение 3–6 месяцев, лечение следует прекратить. В случае развития побочных эффектов дозу можно уменьшить вдвое или прекратить лечение [45]. Возможными побочными эффектами ДГЭА являются акне, гирсутизм, огрубение голоса, алопеция, увеличение массы тела [8]. При проведении терапии андрогенами у женщин репродуктивного возраста потенциальной угрозой является вирилизация плода женского пола при применении препарата во время беременности, что обязательно должно быть учтено при назначении лечения [1, 8]. Терапия Т противопоказана женщинам с раком молочной железы или матки, сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями печени [46].
Прием препаратов андрогенов в постменопаузе
Поскольку одной из наиболее частых причин снижения уровня андрогенов является наступление естественной или хирургической менопаузы, большое внимание уделяется изучению применения заместительной терапии андрогенами именно в этой группе женщин [47]. Влияние приема Т на сексуальную функцию пациенток в постменопаузе изучено в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Во всех исследованиях назначение Т проводилось на фоне приема заместительной гормональной терапии эстрогенами (с приемом гестагенов или без него). Согласно имеющимся данным, трансдермальное применение 300 мкг Т в день в течение 2 лет приводит к повышению либидо и увеличению частоты общей удовлетворенности сексуальной жизнью по сравнению с плацебо [48–50]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ADORE, проведенном Pinay et al. (2010), трансдермальное применение Т (300 мкг/день в течение 6 месяцев) приводило к увеличению либидо и числа «значимых сексуальных событий», а также к снижению уровня стресса [51]. Таким образом, терапия Т значительно улучшает симптомы сексуальной дисфункции у женщин с естественной или хирургической менопаузой [47].
В 2006 г. Европейское эндокринологическое общество рекомендовало использование андрогенов в виде трансдермального геля в дозе 300 мг/сутки у женщин после овариэктомии, независимо от применения препаратов эстрогенов [52]. Американское общество изучения менопаузы рекомендует назначение Т женщинам в постменопаузе в тех случаях, когда снижение либидо является причиной беспокойства женщины, а выявить иные причины снижения либидо не удается [46]. Согласно Российским рекомендациям по менопаузе (2009), заместительная гормональная терапия андрогенами рекомендована женщинам с клиническими признаками и симптомами дефицита андрогенов (снижением либидо, общего энергетического тонуса, качества жизни, ухудшением общего самочувствия) после исключения других возможных причин для развития этих нарушений [53]. Поскольку четверть синтеза всех андрогенов в организме женщины происходит в яичниках, женщинам после двусторонней овариэктомии андрогенная терапия особенно показана с целью коррекции дефицита.
В последнее время появляются работы, посвященные нетрансдермальному применению Т у женщин в постменопаузе [47]. Так, согласно данным Raghunandan C. et al. (2010), местное применение Т в течение 12 недель приводит к значительному повышению сексуальности женщин в постменопаузе (по шкале McCoy) по сравнению с плацебо. Наиболее выраженного эффекта удалось достигнуть при совместном приеме эстрогенов и андрогенов [54]. Сходные данные были получены и для пациенток с хирургической менопаузой [47, 55–57].
Пероральный прием андрогенсодержащих препаратов также приводит к улучшению сексуальной функции женщин в постменопаузе. Так, согласно данным Tungmunsakulchai R. et al. (2015), пероральный прием ундеканоата Т (40 мг 2 раза в неделю) в сочетании с пероральным приемом эстрогенов приводит к значительному улучшению сексуальной функции по сравнению с плацебо [58].
По мнению американского общества изучения менопаузы, трансдермальный прием андрогенсодержащих препаратов является более предпочтительным, поскольку для данной группы препаратов характерен «эффект первого прохождения через печень» [46]. Если в мире существует низкодозированный препарат, предназначенный для применения женщинами и содержащий 300 мкг Т, то в России на сегодняшний день может быть использована только мужская дозировка Т, которая должна быть разделена на несколько частей. Показанием для применения трансдермального препарата Т является заместительная терапия при недостаточности эндогенного Т. Однако необходимо помнить, что опыт применения данного препарата у женщин отсутствует, поэтому его назначение у женщин является назначением off-label и должно сопровождаться врачебным консилиумом.
В большинстве исследований, представленных в литературе, применение Т значительно увеличивало сексуальное возбуждение, сексуальный интерес, частоту наступления оргазма [48, 57, 59] и частоту сексуальной активности [57, 60] по сравнению с плацебо. Также в большинстве исследований было доказано положительное влияние Т на оогенез и ЧНБ в программах ВРТ [15, 41, 61]. Тем не менее ряд исследователей продемонстрировали отсутствие эффекта от заместительной терапии андрогенами [47, 62–65].
Заключение
Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для определения четких показаний для проведения терапии андрогенами, наиболее подходящего пути введения лекарственного препарата и его дозировки.
