Активация тромбоцитов компонентами семенной плазмы в индукции механизмов формирования иммунологической толерантности при беременности

Жукова А.С., Николаева М.А., Кречетова Л.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
Негемостатическая функция тромбоцитов подтверждена многочисленными исследованиями. Помимо участия в патологических процессах, данные клетки играют важную роль в реализации менструального цикла женщины, имплантации эмбриона и пролонгировании беременности. Производные мегакариоцитов способствуют дифференцировке лейкоцитов, поляризации иммунного ответа и формированию иммунологической толерантности посредством секреции растворимых медиаторов и путем прямых межклеточных взаимодействий в процессе активации, происходящей как в ответ на изменение гемодинамики, так и при действии факторов, содержащихся в микроокружении тромбоцитов, на широкий спектр рецепторов на их поверхности. Подробный анализ состава семенной плазмы (СП) выявил наличие в ней обширного спектра компонентов, способных модулировать функциональную активность тромбоцитов: индуцировать миграцию, агрегацию, секрецию содержимого гранул, экспрессию маркеров активации, апоптоз. Локальное кратковременное воспаление, развивающееся вследствие попадания СП в женский репродуктивный тракт, способно определять характер тромбоцитарно-лейкоцитарных взаимодействий, лежащий в основе последовательного рекрутинга нейтрофильных гранулоцитов в данную область, их своевременную элиминацию и миграцию Т-регуляторных лимфоцитов. Некорректная активация тромбоцитов компонентами СП может приводить к повышению их прокоагулянтного потенциала, что сопряжено с нарушением процессов васкуляризации, развитию микротромбов в сосудах матки и прогрессированию плацента-ассоциированных осложнений беременности.
Заключение: Компоненты СП обеспечивают регуляцию молекулярно-клеточных взаимодействий, в том числе включающих активацию тромбоцитов, при подготовке женского репродуктивного тракта к имплантации эмбриона и создании благоприятного для пролонгирования беременности микроокружения. Поэтому выяснение физиологических и патологических аспектов влияния СП на функциональное состояние тромбоцитов на протяжении репродуктивного цикла женщины имеет большую теоретическую и практическую значимость.

Вклад авторов: Жукова А.С. – разработка концепции и плана статьи, поиск и анализ литературы, обобщение данных, написание текста рукописи; Николаева М.А. – поиск и анализ литературы, обобщение данных, редактирование текста рукописи; Кречетова Л.В. – рецензирование, финальное редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа поддержана финансированием государственного задания «Решение проблемы бесплодия в современных условиях путем разработки клинико-диагностической модели бесплодного брака и использования инновационных технологий в программах вспомогательной репродукции» №22-А21-121040600410-7.
Для цитирования: Жукова А.С., Николаева М.А., Кречетова Л.В. Активация тромбоцитов компонентами семенной плазмы в индукции механизмов формирования иммунологической толерантности при беременности.
Акушерство и гинекология. 2023; 9: 5-11
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.151

Ключевые слова

тромбоциты
тромбоцитарно-лейкоцитарные взаимодействия
семенная плазма
имплантация
беременность
иммунорегуляция

Список литературы

  1. Dutta S., Sengupta P. Defining pregnancy phases with cytokine shift. J. Pregnancy Reprod. 2017; 1(4): 1-3. https://dx.doi.org/10.15761/JPR.1000124.
  2. Mor G., Cardenas I. The immune system in pregnancy: a unique complexity. Am. J. Reprod. Immunol. 2010; 63(6): 425-33. https://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0897.2010.00836.x.
  3. Abu-Raya B., Michalski C., Sadarangani M., Lavoie P.M. Maternal immunological adaptation durind normal pregnancy. Front. Immunol. 2020; 11: 575197. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2020.575197.
  4. Dekel N., Gnansky Y., Granot I., Racicot K., Mor G. The role of inflammation for a successful implantation. Am. J. Reprod. Immunol. 2014; 72(2): 141-7.https://dx.doi.org/10.1111/aji.12266.
  5. Bert S., Ward E.J., Nadkarni S. Neutrophils in pregnancy: new insights into innate and adaptive immune regulation. Immunology. 2021; 164(4): 665-76. https://dx.doi.org/10.1111/imm.13392.
  6. Li X., Zhou J., Fang M., Yu B. Pregnancy immune tolerance at the maternal-fetal interface. Int. Rev. Immunol. 2020; 39(6): 247-63. https://dx.doi.org/10.1080/08830185.2020.1777292.
  7. Sivarajasingam S.P., Imami N., Joh M.R. Myometrial cytokines and their role in the onset of labour. J. Endocrinol. 2016; 231(3): R101-19.https://dx.doi.org/10.1530/JOE-16-0157.
  8. Jarmund A.H., Giskeødegård G.F., Ryssdal M., Steinkjer B., Stokkeland L.M.T.,Madssen T.S. et al. Cytokine patterns in maternal serum from first trimester to term and beyond. Front. Immunol. 2021; 12: 752660. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2021.752660.
  9. Ящук А.Г., Масленников А.В., Даутова Л.А., Галимов Ш.Н., Гурова З.Г., Валиева Л.К., Берг Э.А. Роль тромбоцитов в реализации репродуктивной функции у женщин. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017; 17(4): 20-4.
  10. Жукова А.С., Ванько Л.В., Кречетова Л.В., Хорошкеева О.В., Тетруашвили Н.К. Роль тромбоцитов в формировании иммунологической толерантности при привычном выкидыше. Доктор.Ру. 2022; 21(5): 47-52.
  11. Du Y., Liu X., Guo S.-W. Platelets impair natural killer cell reactivity and function in endometriosis through multiple mechanisms. Hum. Reprod. 2017; 32(4): 794-810. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dex014.
  12. Lisman T. Platelet-neutrophil interactions as drivers of inflammatory and thrombotic disease. Cell Tissue Res. 2018; 371(3): 567-76.https://dx.doi.org/10.1007/s00441-017-2727-4.
  13. Mehrpouri M., Bashash D., Mohammadi M.H., Gheydari M.E., Satlsar E.S., Hamidpour M. Co-culture of platelets with monocytes induced M2 macrophage polarization and formation of foam cells: shedding light on the crucial role of platelets in monocyte differentiation. Turk. J. Haematol. 2019; 36(2): 97-105. https://dx.doi.org/10.4274/tjh.galenos.2019.2018.0449.
  14. Song N., Pan K., Chen L., Jin K. Platelet derived vesicles enchance the TGF-beta signaling pathway of M1 macrophage. Front. Endocrinol. 2022; 13: 868893. https:/dx.doi.org/10.3389/fendo.2022.868893.
  15. Linke B., Schreiber Y., Picard-Willems B., Slattery P., Nüsing R.M., Harder S. et al. Activated platelets induce an anti-inflammatory response of monocytes/macrophages through cross-regulation of PGE2 and cytokines. Mediators Inflamm. 2017; 2017: 1463216. https://dx.doi.org/10.1155/2017/1463216.
  16. Singh M.V., Suwunnakorn S., Simpson S.R., Weber E.A., Singh V.B., Kalinski P. et al. Monocytes complexed to platelets differentiate into functionally deficient dendritic cells. J. Leukoc. Biol. 2021; 109(4): 807-20.https://dx.doi.org/10.1002/JLB.3A0620-460RR.
  17. Karolczak K., Watala C. Blood platelets as an important but underrated circulating source of TGFβ. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(9): 4492.https://dx.doi.org/10.3390/ijms22094492.
  18. Liu C.Y., Battaglia M., Lee S.H., Sun Q.H., Aster R.H., Visentin G.P. Platelet factor 4 differentially modulates CD4+CD25+(regula-tory) versus CD4+CD25- (nonregulatory) T cells. J. Immunol. 2005; 174(5): 2680-6. https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.174.5.2680.
  19. Forstner D., Maninger S., Nonn O., Guettler J., Moser G., Leitinger G.et al. Platelet-derived factors impair placental chorionic gonadotropin beta-subunit synthesis. J. Mol. Med. (Berl.). 2020; 98(2): 193-207.https://dx.doi.org/10.1007/s00109-019-01866-x.
  20. Forstner D., Guettler J., Gauster M. Changes in maternal platelet physiology during gestation and their interaction with trophoblasts. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(19): 10732. https://dx.doi.org/10.3390/ijms221910732.
  21. Rossaint J., Thomas K., Mersmann S., Skupski J., Margraf A., Tekath T. et al. Platelets orchestrate the resolution of pulmonary inflammation in mice by T reg cell repositioning and macrophage education. J. Exp. Med. 2021; 218(7): e20201353. https://dx.doi.org/10.1084/jem.20201353.
  22. Bódis J., Papp S., Vermes I., Sulyok E., Tamás P., Farkas B. “Platelet-associated regulatory system (PARS)” with particular reference to female reproduction. J. Ovarian Res. 2014; 7: 55. https://dx.doi.org/10.1186/1757-2215-7-55.
  23. Furukawa K., Fujiwara H., Sato Y., Zeng B-X., Fujii H., Yoshioka S. et al. Platelets are novel regulators of neovascularization and luteinization during human corpus luteum formation. Endocrinology. 2007; 148(7): 3056-64. https://dx.doi.org/10.1210/en.2006-1687.
  24. Osuga Y., Toyoshima H., Mitsuhashi N., Taketani Y. The presence of platelet-derived endothelial cell growth factor in human endometrium and its characteristic expression during the menstrual cycle and early gestational period. Hum. Reprod. 1995; 10(4): 989-93. https://dx.doi.org/10.1093/oxfordjournals.humrep.a136083.
  25. Волкова Е.Ю., Корнеева И.Е., Силантьева Е.С. Роль маточной гемодинамики в оценке рецептивности эндометрия. Проблемы репродукции. 2012; 2: 57-62.
  26. Lam F.W., Vijayan K.V., Rumbaut R.E. Platelets and their interactions with other immune cells. Compr. Physiol. 2015; 5(3): 1265-80. https://dx.doi.org/10.1002/cphy.c140074.
  27. Theofilis P., Sagris M., Antonopoulos A.S., Oikonomou E., Tsioufis C., Tousoulis D. Inflammatory mediators of platelet activation: focus on atherosclerosis and COVID-19. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(20): 11170. https://dx.doi.org/10.3390/ijms222011170.
  28. Тагирова А.А., Субханкулова А.Ф. Репродуктивный потенциал семенной жидкости. Акушерство, гинекология и репродукция. 2023; 17(1): 138-47.
  29. Schjenken J.E., Robertson S.A. The female response to seminal fluid. Physiol. Rev. 2020; 100(3): 1077-117. https://dx.doi.org/10.1152/physrev.00013.2018.
  30. England G.C.W., Russo M., Freeman S.L. The bitch uterine response to semen deposition and its modification by male accessory gland secretions. Vet. J. 2013; 195(2): 179-84. https://dx.doi.org/10.1016/j.tvjl.2012.04.027.
  31. Cicinelli E., de Ziegler D. Transvaginal progesterone: evidence for a new functional “portal system” flowing from the vagina to the uterus. Hum. Reprod. Update. 1999; 5(4): 365-72. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/5.4.365.
  32. Ahmadi H., Csabai T., Gorgey E., Rashidiani S., Parhizkar F., Aghebati-Maleki L. Composition and effects of seminal plasma in the female reproductive tracts on implantation of human embryos. Biomed. Pharmacother. 2022; 151: 113065. https:/dx.doi.org/10.1016/j.biopha.2022.113065.
  33. Ayaz A., Houle E., Pilsner J.R. Extracellular vesicle cargo of the male reproductive tract and the paternal preconception environment. Syst. Biol. Reprod. Med. 2021; 67(2): 103-11. https://dx.doi.org/10.1080/19396368.2020.1867665.
  34. Yu K., Xiao K., Sun Q., Liu R., Huang L., Zhang P. et al. Comparative proteomic analysis of seminal plasma exosomes in buffalo with high and low sperm motility. BMC Genomics. 2023; 24: 8. https://dx.doi.org/10.1186/s12864-022-09106-2.
  35. Robertson S.A., Guerin L.R., Bromfield J.J., Branson K.M., Ahlström A.C., Care A.S. Seminal fluid drives expansion of the CD4+CD25+ T regulatory cell pool and induces tolerance to paternal alloantigens in mice. Biol. Reprod. 2009; 80(5): 1036-45. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.108.074658.
  36. Nikolaeva M.A., Babayan A.A., Stepanova E.O., Smolnikova V.I., Kalinina E.A., Krechetova L.V. et al. The retationship of seminal transforming growth factor-β1 and interleukin-18 with reproductive success in women exposed to seminal plasma during IVF/ICSI treatment. J. Reprod. Immunol. 2016; 117: 45-51. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2016.03.006.
  37. Арефьева А.С., Бабаян А.А., Калинина Е.А., Николаева М.А. Цитокиновый профиль семенной плазмы и эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий. Российский иммунологический журнал. 2021; 24(3): 391-8.
  38. Nikolaeva M., Arefieva A., Krechetova L., Sukhikh G., Babayan A., Kalinina E. et al. Immunoendocrine markers of stress in seminal plasma at IVF/ICSI failure: A preliminary study. Reprod. Sci. 2021; 28(1): 144-58. https://dx.doi.org/10.1007/s43032-020-00253-z.
  39. Roşca A.E., Vlădăreanu A., Mititelu A., Popescu B.O., Badiu C., Căruntu C. et al. Effects of exogenous androgens on platelet activity and their thrombogenic potential in supraphysiological administration: a literature review. J. Clin. Med. 2021; 10: 147. https://dx.doi.org/10.3390/jcm10010147.
  40. Dupuis M., Severin S., Noirrit-Esclassan E., Arnal J.-F., Payrastre B., Valéra M.-C. Effects of estrogens on platelets and megakaryocytes. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(12): 3111. https://dx.doi.org/10.3390/ijms20123111.
  41. Moraes L.A., Paul-Clark M.J., Rickman A., Flower R.J., Goulding N., Perretti M. Ligand-specific glucocorticoid receptor activation in human platelets. Blood. 2005; 106(13): 4167-75. https:/dx./doi.org/10.1182/blood-2005-04-1723.
  42. Karolczak K., Konieczna L., Soltysik B., Kostka T., Witas P.J., Kostanek J. et al. Plasma concentration of cortisol negatively associates with platelet reactivity in older subjects. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(1): 717. https://dx.doi.org/10.3390/ijms24010717.
  43. Koudouovoh-Tripp P., Hüfner K., Egeter J., Kandler C., Giesinger J.M., Sopper S. et al. Stress enhances proinflammatory platelet activity: the impact of acute and chronic mental stress. J. Neuroimmune Pharmacol. 2021; 16(2): 500-12.https://dx.doi.org/10.1007/s11481-020-09945-4.
  44. Tschuor C., Asmis L.M., Lenzlinger P.M., Tanner M., Härter L., Keel M. et al. In vitro norepinephrine significantly activates isolated platelets from healthy volunteers and critically ill patients following severe traumatic brain injury. Crit. Care. 2008; 12(3): R80. https://dx.doi.org/10.1186/cc6931.
  45. Liu C., Liu H., Wang X., Xinbo S. Clinical significance and expression of PAF and TNF-alpha in seminal plasma of leukocytospermic patients. Mediators Inflamm. 2012; 2012: 639735. https://dx.doi.org/10.1155/2012/639735.
  46. Zhang Q., Shimoya K., Ohta Y., Chin R., Tenma K., Isaka S. et al. Detection of fractalkine in human seminal plasma and its role in infertile patients. Hum. Reprod. 2002; 17(6): 1560-4. https://doi.org/dx.10.1093/humrep/17.6.1560.
  47. Hakimi H., Zainodini N., Khorramdelazad H., Arababadi m.K., Hassanshahi G. Seminal levels of pro-inflammatory (CXCL1, CXCL9, CXCL10) and homeostatic (CXCL12) chemokines in men with asymptomatic Chlamidia trachomatis infection Jundishapur J. Microbiol. 2014; 7(12): e11152.https://dx.doi.org/10.5812/jjm.11152.
  48. Zauli G., Celeghini C., Monasta L., Martinelli M., Luppi S., Gonelli A. et al. Soluble TRAIL is present at high concentrations in seminal plasma and promotes sperm survival. Reproduction. 2014; 148(2): 191-8.https://dx.doi.org/10.1530/REP-14-0144.
  49. Battinelli E.M., Markens B.A., Italiano J.E. Release of angiogenesis regulatory proteins from platelet alpha granules: modulation of physiologic and pathologic angiogenesis. Blood. 2011; 118(5): 1359-69. https://dx.doi.org/10.1182/blood-2011-02-334524.
  50. Taylor M.L., Misso N.L., Stewart G.A., Thompson P.J. Differential expression of platelet activation markers CD62P and CD63 following stimulation with PAF, arachidonic acid and collagen. Platelets. 1995; 6(6): 394-401.https://dx.doi.org/10.3109/09537109509078478.
  51. Kulkarni S., Woollard K.J., Thomas S., Oxley D., Jackson S.P. Conversion of platelets from a proaggregatory to a proinflammatory adhesive phenotype: role of PAF in spatially regulating neutrophil adhesion and spreading. Blood. 2007; 110 (6): 1879-86. https://dx.doi.org/10.1182/blood-2006-08-040980.
  52. Ma X., Xiaokaiti Y., Lei H., Liu W., Xu J., Sun Y. Epinephrine inhibits vascular hyperpermeability during platelet-activating factor- or ovalbumin-induced anaphylaxis. RSC Adv. 2017; 7: 52762. https://dx.doi.org/10.1039/c7ra09268g.
  53. Levine A.S., Kort H.I., Toledo A.A., Roudebush W.E. A review of the effect of platelet-activating factor on male reproduction and sperm function. J Androl. 2002; 23(4): 471-6.
  54. Letendre E.D., Miron P., Roberts K.D., Langlais J. Platelet-activating factor acetylhydrolase in human seminal fluid. Fertil. Steril. 1992; 57(1): 193-8.
  55. Riley J.K., Heeley J.M., Wyman A.H., Schlichting E.L., Moley K.H., Notes A. TRAIL and KILLER are expressed and induce apoptosis in the murine preimplantation embryo. Biol. Reprod. 2004; 71(3): 871-7.https:/dx./doi.org/10.1095/biolreprod.103.026963.
  56. Wu L., Wang X., He W., Ma X., Wang H., Han M. et al. TRAIL inhibits platelet-induced colorectal cancer cell invasion. J. Int. Med. Res. 2019; 47(2): 962-72. https://dx.doi.org/10.1177/0300060518820785.
  57. Guettler J., Forstner D., Gauster M. Maternal platelets at the first trimester maternal-placental interface – small players with great impact on placenta development. Placenta. 2022; 125: 61-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2021.12.009.
  58. García-Montalvo I.A., Andrade G.M., Mayoral L.P.-C., Canseco S.P., Cruz R.M., Martínez-Cruz M. et al. Molecules in seminal plasma related to platelets in preeclampsia. Med. Hypotheses. 2016; 93: 27-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2016.05.009.
  59. Mayoral-Andrade G., Pérez-Campos-Mayoral L., Majluf-Cruz A., Pérez-Campos-Mayoral E., Pérez-Campos-Mayoral C., Rocha-Núñez A. et al. Reduced platelet aggregation in women after intercourse: a possible role for the cyclooxygenase pathway. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2017; 44(8): 847-53.https://dx.doi.org/10.1111/1440-1681.12783.
  60. Jakobs K.H., Johnson R.A., Schultz G. Activation of human platelet adenylate cyclase by a bovine sperm component, Biochim. Biophys. Acta. 1983; 756(3): 369-75. https://dx.doi.org/10.1016/0304-4165(83)90347-1.
  61. Gaertner F. Migrating platelets are mechano-scavengers that collect and bundle bacteria. Cell. 2017; 171(6): 1368-82. https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.11.001.
  62. Miao S., Lu M., Liu Y., Shu D., Zhu Y., Song W. et al. Platelets are recruited to hepatocellular carcinoma tissues in a CX3CL1-CX3CR1 dependent manner and induce tumour cell apoptosis. Mol. Oncol. 2020; 14(10): 2546-59.https://dx.doi.org/10.1002/1878-0261.12783.
  63. Kraemer B.F., Borst O., Gehring E.M., Schoenberger T., Urban B., Ninci E. et al. PI3 kinase-dependent stimulation of platelet migration by stromal cell-derived factor 1 (SDF-1). J. Mol. Med. (Berl.). 2010; 88(12): 1277-88.https://dx.doi.org/10.1007/s00109-010-0680-8.
  64. O’Neil C. Thrombocytopenia is an initial maternal response to fertilization in mice. J. Reprod. Fert. 1985; 73(2): 559-66. https://dx.doi.org/10.1530/jrf.0.0730559.
  65. Серебряная Н.Б., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Якуцени П.П. Тромбоциты как активаторы и регуляторы воспалительных реакций. Часть 2. Тромбоциты как участники иммунных реакций. Медицинская иммунология. 2019; 21(1): 9-20.
  66. Rosin C., Brunner M., Lehr S., Quehenberger P., Panzer S. The formation of platelet-leukocyte aggregates varies during the menstrual cycle. Platelets. 2006; 17(1): 61-6. https://dx.doi.org/10.1080/09537100500227021.
  67. Селютин А.В., Чепанов С.В., Павлов О.В., Корнюшина Е.А., Сельков С.А. Роль тромбоцитарно-моноцитарных комплексов периферической крови в репродуктивных процессах и методы их исследования. Акушерство и гинекология. 2021; 8: 50-8. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.8.50-58.
  68. Song Z.H., Li Z.Y., Li D.D., Fang W.N., Liu H.Y., Yang D.D. et al. Seminal plasma induces inflammation in the uterus through the γδ T/IL-17 pathway. Sci. Rep. 2016; 6: 25118. https://dx.doi.org/10.1038/srep25118.
  69. Zhang S., Yuan J., Yu M., Fan H., Guo Z-Q., Yang R. et al. IL-17A facilitates platelet function through the ERK2 signaling pathway in patients with acute coronary syndrome. PLoS One. 2012; 7(7): e40641. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0040641.
  70. Gatsiou A., Sopova K., Tselepis A., Stellos K. Interleukin-17A triggers the release of platelet-derived factors driving vascular endothelial cells toward a pro-angiogenic state. Cells. 2021; 10(8): 1855. https://dx.doi.org/10.3390/cells10081855.
  71. Arruvito L., Sanz M., Banham A.H., Fainboim L. Expansion of CD4+CD25+ and FOXP3+ regulatory T cells during the follicular phase of the menstrual cycle: implications for human reproduction. J. Immunol. 2007; 178(4): 2572-8. https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.178.4.2572.
  72. Nikolaeva M., Stepanova E., Arefieva A., Krechetova L., Sukhikh G., Babayan A. et al. The link between seminal cytokine interleukin 18, female circulating regulatory T cells, and IVF/ICSI success. Reprod. Sci. 2019; 26(8): 1034-44. https://dx.doi.org/10.1177/1933719118804404.

Поступила 14.06.2023

Принята в печать 20.07.2023

Об авторах / Для корреспонденции

Жукова Анастасия Сергеевна, к.б.н., с.н.с. лаборатории клинической иммунологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России, +7(495)438-11-83, anastasia.s.belyaeva@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-1155-014X,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Николаева Марина Аркадьевна, д.б.н., в.н.с. лаборатории клинической иммунологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России, +7(495)438-11-83, nikolaeva_ma@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-1251-6755,
117997 Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Кречетова Любовь Валентиновна, д.м.н., заведующая лабораторией клинической иммунологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России, +7(495)438-11-83, k_l_v_@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-5023-3476,
117997 Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.