New approaches to prenatal screening for chromosomal abnormalities: Maternal blood DNA screening

Sukhikh G.T., Trofimov D.Yu., Barkov I.Yu., Donnikov A.E., Shubina E.S., Korostin D.O., Ekimov A.N., Goltsov A.Yu., Bakharev V.A., Karetnikova N.A., Borovikov P.I., Tetruashvili N.K., Kim L.V., Gata A.S., Pavlovich S.V., Skryabin K.G., Prokhorchuk E.B., Mazur A.M., Pantyukh K.S.

Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia; Faculty of Biology, M.V. Lomonosov Moscow State University, Moscow 119991, Leninskie Gory1-12, Russia
Objective. To evaluate the efficiency of noninvasive prenatal DNA screening for fetal aneuploidies from maternal blood in clinical practice.
Subjects and methods. Investigations were conducted in Russia at the laboratories of the V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation, and the M.V. Lomonosov Moscow State University. High-performance extracellular DNA sequencing in maternal peripheral blood was carried out, followed by a bioinformation analysis. The investigation included the pooled results of the validation of DNA screening for fetal aneuploidies in 529 pregnant women at 10-20 weeks’ gestation (median gestational age, 14 weeks). Sample 1 consisted of 259 high-risk women; Sample 2 comprised 270 women at varying risk for fetal chromosomal abnormalities (117 low-risk pregnant women and 93 high-risk ones). The validity of the findings was estimated using fetal karyotype results and pregnancy outcome data. The findings were compared with the data available in the literature.
Results. The detection rate of the analyzed aneuploidies was 23.6% in Sample 1 whereas it was only 4.1% in Sample 2, which is due to the peculiarities of formation of the groups. The established sensitivity and specificity of DNA screening approach 100%. The highest positive predictive values (PPV) are achieved to detect aneuploidies in chromosomes 21 and 18; the values in sex chromosomes and chromosome 13 are lower. When the fetal DNA level is below the method sensitivity threshold (about 4%), the results of DNA screening may be invalid. The results obtained during validation correspond to those given in the literature and suggest that maternal blood DNA screening has a much higher sensitivity and specificity in detecting aneuploidies in chromosomes 21, 18, 13, and X than the currently applied combined screening.
Conclusion. DNA screening may be recommended for prenatal screening for aneuploidies in chromosomes 21, 18, 13 and X in the majority of pregnant women. When this procedure is carried out, it is obligatory to determine the amount of fetal DNA. The positive results of DNA screening need to be compulsorily confirmed by invasive diagnostic techniques.

Keywords

pregnancy
DNA screening
trisomy
aneuploidy
Down syndrome
Edwards’ syndrome
Patau’s syndrome
prenatal diagnosis
invasive prenatal diagnosis
noninvasive prenatal screening
cell-free fetal DNA
extracellular DNA
sequencing

В структуре причин репродуктивных потерь, неонатальной смертности и детской инвалидности одно из ведущих мест занимают хромосомные анеуплоидии. Они обуславливают не менее 30% спорадических неразвивающихся беременностей и выкидышей, а у новорожденных встречаются с частотой до 1:300. Наиболее частыми являются трисомии по 21, 18 и 13-й хромосомам. Применяемый в настоящее время комбинированный скрининг беременных, позволяющий сформировать группу высокого риска по хромосомной патологии для последующего проведения инвазивной пренатальной диагностики, основывается на данных УЗИ и определении материнских сывороточных маркеров. Наиболее эффективным методом считается оценка сочетания возраста матери, толщины воротникового пространства (измеренного при экспертном УЗИ) и биохимического исследования крови матери на содержание свободной β-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) и плазменного протеина А (PAPP-A) при сроках беременности 11–14 недель с последующим программным комплексным расчетом индивидуального риска рождения ребенка с хромосомной патологией. Однако данный скрининг позволяет отнести в группу высокого риска по хромосомной патологии лишь около 80% беременностей плодами с трисомией по 21-й хромосоме и сопровождается значительным количеством ложноположительных результатов [1]. Поэтому имеется необходимость в разработке и внедрении в практическое здравоохранение более современных неинвазивных скрининговых методов, позволяющих выделять группу риска с более высокой точностью.

Наиболее перспективным в данном направлении является неинвазивный пренатальный метод скрининга анеуплоидий, основанный на анализе внеклеточной ДНК плода в крови матери (ДНК-скрининг). ДНК-скрининг может проводиться с использованием технологии высокопроизводительного секвенирования с последующим статистическим биоинформационным анализом. В большинстве случаев ДНК плода циркулирует в крови матери в достаточном для анализа количестве (более 4–5%) начиная с 10–11 недель беременности и не детектируется уже через сутки после родов. Это позволяет осуществлять ДНК-скрининг, в том числе у повторно беременных женщин. Неинвазивный пренатальный ДНК-скрининг анеуплоидий плода по крови матери, в отличие от применяемых в настоящее время методов скрининга, является прямым методом исследования и потенциально может служить эффективным инструментом выявления хромосомных анеуплоидий плода у беременных женщин.

Целью исследования являлась оценка эффективности использования неинвазивного пренатального ДНК-скрининга анеуплоидий плода по крови матери в клинической практике.

Материал и методы исследования

Впервые в России оценка эффективности использования данной медицинской технологии для диагностики анеуплоидий плода в группе беременных высокого риска описана в работе Г.Т. Сухих и соавт. [2]. К настоящему времени в ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России с помощью технологии неинвазивного ДНК-скрининга по крови матери обследовано 259 женщин группы высокого риска (выборка 1), направленных на пренатальную инвазивную диагностику с целью проведения кариотипирования плода.

Все беременные имели высокий риск хромосомной патологии плода, обусловленный возрастом, изменениями в уровнях сывороточных маркеров, особенностями фенотипа плода.

Забор крови для ДНК-скрининга осуществлялся на сроке беременности 10–20 недель (медиана составила 14 недель). Обследование также включало: скрининг I–II триместров беременности – УЗИ, определение материнских сывороточных маркеров, компьютерный анализ, а также инвазивные процедуры с последующим кариотипированием. Внутриматочные вмешательства с целью получения хориона, плаценты, амниотической жидкости выполняли в 11–14 недель или в 17–20 недель в связи с противопоказаниями к проведению в ранние сроки беременности или поздним обращением женщины. У всех женщин было получено согласие на инвазивную пренатальную диагностику (биопсия ворсин хориона, плаценты, амниоцентез) и забор крови из вены для ДНК-скрининга. Перед проведением инвазивной пренатальной диагностики у женщин из периферической вены аспирировали 10,0 мл крови.

ДНК-скрининг анеуплоидий плода по крови матери проводили следующим образом. На первом этапе из крови женщины выделяли плазму. На втором этапе выделяли внеклеточную ДНК, содержащую материнскую и плодовую фракции. В последующем последовательно осуществляли приготовление библиотек ДНК для полупроводникового секвенирования, эмульсионную ПЦР и высокопроизводительное секвенирование (NGS) на приборе IonProton (LifeTechnologies ThermoFisher, США). Результаты оценивали с помощью биоинформатической обработки данных секвенирования ДНК. Достаточным считали содержание плодовой ДНК не менее 4%.

Оценку эффективности использования данной медицинской технологии для диагностики основных трисомий плода в смешанной группе беременных (выборка 2) проводили в рамках совместных исследований с МГУ им. М.В. Ломоносова. Было обследовано 270 женщин, из которых 93 имели высокий риск, обусловленный возрастом беременной, изменениями в уровнях сывороточных маркеров, особенностями фенотипа плода и 177 женщин с низким риском хромосомной патологии у плода.

У всех женщин было получено информированное согласие на забор крови из вены для использования их образцов в научно-исследовательской работе. Медиана возраста женщин на момент беременности составляла 35,1 года, мода 37,5 года. Женщины проходили стандартное обследование, которое включало: скрининг I–II триместра беременности – УЗИ, определение содержания сывороточных маркеров, компьютерный анализ. При высоком риске производилась инвазивная пренатальная диагностика с проведением кариотипирования.

ДНК-скрининг анеуплоидий плода по крови матери проводили следующим образом. На первом этапе из крови женщины выделяли плазму, на втором – внеклеточную ДНК, содержащую материнскую и плодовую фракции. В последующем осуществляли приготовление библиотек ДНК для высокопроизводительного (NGS) секвенирования на приборе HiSeq 1500 (Illumina, США). Данные секвенирования обрабатывали с использованием оригинального биоинформатического программного обеспечения. Достаточным считали содержание плодовой ДНК не менее 5%.

Оценку достоверности полученных результатов проводили путем сравнения с данными о кариотипе плода и исходах беременностей. Цитогенетическое исследование тканей плодового происхождения проводили у 93 беременных с высоким риском наличия хромосомной патологии плода. У 177 женщин с низким риском беременность закончилась родами и было получено фенотипическое подтверждение отсутствия анеуплоидий.

Помимо этого, проведен сравнительный анализ полученных в ходе исследования результатов с обобщенными литературными данными, включающими 77 308 исследований беременных с помощью неинвазивного ДНК-скрининга на наличие анеуплоидий по 21-й и 18-й хромосомам, 69 572 исследования анеуплоидий хромосомы 13 и 22 237 исследований половых хромосом [3–10].

95% доверительные интервалы для чувствительности, специфичности и положительной (PPV) и отрицательной (NPV) предиктивных оценок рассчитывались на основании распределения χ2 [11].

Результаты исследования

Во всех 259 наблюдениях женщин высокой группы риска (выборка 1) был определен кариотип плода с помощью стандартного цитогенетического исследования тканей плодового происхождения (хорион, плацента, амниотическая жидкость), при этом периферическая кровь женщин была исследована на наличие анеуплоидий у плода методом высокопроизводительного секвенирования (неинвазивный пренатальный ДНК-скрининг по крови матери). У 197 плодов по данным инвазивной диагностики установлен нормальный хромосомный набор, у 62 – патологический. Патология кариотипа была представлена: 34 наблюдения с трисомией по 21-й хромосоме, 11 наблюдений с трисомией по 18-й хромосоме, 5 наблюдений с трисомией по 13-й хромосоме, 12 наблюдений с моносомией хромосомы Х.

Среднее содержание плодовой ДНК в образцах составило 11,6%. В пяти образцах уровень плодовой ДНК был менее 4,0%, в связи с чем они были исключены из дальнейших расчетов диагностических характеристик ДНК-скрининга. Важно отметить, что в двух образцах с низкой долей плодовой ДНК молекулярно-генетическим методом не были выявлены трисомии по 21 хромосоме, что подтвердило важность оценки доли плодовой ДНК для подтверждения валидности результатов ДНК-скрининга. Результаты выявления анеуплоидий для тех образцов, где доля плодовой ДНК была не менее 4%, представлены в табл. 1. Всего в анализ включено 254 образца.

Сопоставление полученных обоими методами результатов показало, что в 252 из 254 (99%) случаях данные цитогенетического и молекулярно-генетического исследований были идентичны. Всего молекулярно-генетическим методом было выявлено 62 анеуплоидии по 21, 18, 13-й и половым хромосомам, из них трисомия по 21-й хромосоме – 34 наблюдения, трисомия по 18-й хромосоме – 11 наблюдений, трисомия по 13-й хромосоме – 5 наблюдений. Получен один ложноположительный результат при выявлении трисомии по хромосоме 13 и один ложноположительный результат по X-хромосоме.

При анализе половых хромосом все клинические образцы, где определялась Y-хромосома, были отнесены к мужскому полу, все отрицательные по Y-хромосоме образцы рассматривались как относящиеся к женскому полу. Моносомия хромосомы Х была определена в 12 наблюдениях и подтверждена данными кариотипирования в 11. В одном случае был получен результат, трактуемый как моносомия хромосомы X при наличии у плода нормального женского кариотипа 46,ХХ. Таким образом, чувствительность определения половых хромосом составила 100% (71,51–100%), специфичность – 99,59% (97,73–99,99%), что свидетельствует о возможности определения пола плода и моносомии по Х-хромосоме.

В данном исследовании чаще всего наблюдали анеуплоидии по 21, 18-й и половым хромосомам, тогда как трисомии по 13-й хромосоме в обследованной выборке присутствовали в небольшом количестве. При выявлении моносомии хромосомы X и трисомии по 13-й хромосоме наблюдались ложноположительные результаты. Поэтому, несмотря на высокую чувствительность ДНК-скрининга при выявлении анеуплоидий по 13-й и половым хромосомам, специфичность диагностики ниже, чем для 21-й и 18-й хромосом.

Суммарная чувствительность ДНК-скрининга по 21, 18, 13-й и половым хромосомам в первой выборке составила 100% (94,04–100%), специфичность – 98,97% (96,33–99,87%). PPV составила 96,77% (88,83–99,61%), NPV – 100% (98,10–100%). Общая эффективность теста при анализе анеуплоидий по хромосомам 21, 18, 13, X и Y, определяемая как доля истинных результатов среди всех проведенных исследований, составила 99,21% (97,18–99,90%).

В смешанной группе из 270 женщин (выборка 2) сроки беременности составляли от 10 до 18 недель (в среднем 14 недель). Среднее содержание доли ДНК плода в образцах составило 11,2%. В пяти образцах уровень плодовой ДНК был менее 5,0%. У этих женщин осуществлен повторный забор крови через 2 недели. Содержание внеклеточной ДНК плода в этих пяти образцах после повторного забора на более позднем сроке составляло не менее 5%.

Для всех 270 образцов периферической крови беременных женщин с достаточной долей плодовой ДНК отсутствие или наличие основных трисомий плода было определено неинвазивно молекулярно-генетическим методом. Отсутствие анеуплоидий у плода по данным ДНК-скрининга по крови матери было установлено в 258 наблюдениях. Во всех этих случаях беременность завершилась родами фенотипически нормальным ребенком.

По результатам исследований выявлены 12 анеуплоидий по 21, 18-й и Х хромосомам, не получено ложноотрицательных результатов и получен один ложноположительный результат по хромосоме 21 (табл. 2).

Таким образом, чувствительность метода составила 100,00% (71,51–100%), специфичность – 99,61% (97,87–99,99%). PPV составила 91,67% (61,52–99,79%), NPV – 100% (98,58–100%).

В исследованиях на обеих выборках ДНК-скрининг продемонстрировал высокую чувствительность и специфичность для диагностики анеуплоидий плода по крови матери. Частота выявления анализируемых анеуплоидий в первой выборке составила 23,6%, тогда как во второй всего 4,1%, что объясняется особенностями формирования групп. Первая выборка состояла из беременных с высоким риском анеуплоидий по данным биохимического скрининга, тогда как во второй преобладали беременные с низким риском хромосомных аномалий. Тем не менее, посттестовые вероятности наличия анеуплоидий при положительном результате ДНК-скрининга (PPV) в обоих выборках были очень близки: 96,77% (88,83–99,61%) и 91,67% (61,52–99,79%) соответственно. Это дало основание для объединения результатов, полученных в первом и втором исследованиях (табл. 3).

Полученные результаты в целом соответствуют литературным данным (табл. 4), что позволяет опираться на значения NPV и PPV, рассчитанные на основании литературных данных для большой выборки при формировании лабораторного заключения.

Обсуждение

Приведенные литературные данные, а также результаты, полученные в российских лабораториях, демонстрируют, что предсказательная ценность отрицательного результата ДНК-скрининга по крови матери крайне высока и позволяет с высокой вероятностью (>99,9%) исключить наличие анеуплоидий по 21, 18, 13-й и половым хромосомам. Это значительно превышает показатели применяемого в настоящее время комбинированного скрининга, основанного на данных УЗИ и показателях биохимических маркеров, хотя и не может полностью исключить наличие анеуплоидий при отрицательных результатах. В первую очередь наличие ложноотрицательных результатов может быть связано с низкой долей плодовой ДНК, что требует включения в лабораторное исследование этапа определения доли плодовой ДНК в исследуемом образце. Также нельзя исключить и ошибки, связанные с биологическими причинами, например, наличием мозаицизма, полиплоидии, замершей беременности и др. Помимо этого, у плода могут иметься пороки развития, не связанные с хромосомной патологией. Поэтому отрицательный результат ДНК-скрининга не может рассматриваться как показание для отмены таких диагностических мероприятий, как проведение ультразвукового обследования на более поздних сроках беременности.

Весьма высока по сравнению с комбинированным скринингом и предсказательная ценность положительного результата. Несмотря на то что положительный результат ДНК-скрининга не отменяет необходимости в проведении подтверждающих диагностических мероприятий, он позволяет сформировать группу риска со значительно большей точностью по сравнению с другими видами скрининга. Поэтому применение ДНК-скрининга позволит значительно снизить количество проводимых инвазивных процедур.

Результаты исследования подтверждают, что ДНК-скрининг позволяет с высокой точностью определять пол плода. В связи с этим, высказываются опасения, что существует вероятность использования полученных результатов в немедицинских целях, например, для селекции по полу [12]. Поэтому представляется нецелесообразной выдача пациенту информации о поле плода на ранних сроках беременности, когда по действующему законодательству допускается прерывание беременности без медицинских показаний. Исключение может быть сделано только при наличии в семье сцепленных с полом наследственных заболеваний или при выявленных у плода нарушениях по числу половых хромосом (например, при выявлении у плода женского пола моносомии по X-хромосоме).

Заключение

ДНК-скрининг анеуплоидий плода по крови матери обладает значительно более высокими чувствительностью и специфичностью по сравнению с применяемым в настоящее время комбинированным скринингом, что позволяет рекомендовать применение ДНК-скрининга большинству беременных женщин. При этом при проведении ДНК-скрининга необходимо измерение доли плодовой ДНК, которая должна быть не ниже порога чувствительности метода (около 4%). Благоприятные результаты ДНК-скрининга позволяют с высокой вероятностью исключить анеуплоидии плода по исследуемым хромосомам, в том числе при решении врачами акушерами-гинекологами вопроса о пролонгировании беременности на ранних сроках у женщин с угрожающим и привычным выкидышем. При выявлении высокого риска хромосомных нарушений с помощью ДНК-скрининга по крови матери необходимо проведение медико-генетического консультирования и выполнение подтверждающих диагностических инвазивных процедур.

Внедрение ДНК-скрининга по крови матери как рутинного скрининга беременных может совершить прорыв в оказании помощи беременным женщинам, позволит снизить число проводимых инвазивных процедур, при этом существенно уменьшить частоту рождения детей с тяжелыми инвалидизирующими заболеваниями и перинатальную смертность.

Supplementary Materials

  1. Table 1. Comparison of aneuploidy detection with NIPS and invasive diagnosis (N=254, cohort 1)
  2. Table 2. Comparison of aneuploidy detection with NIPS and invasive diagnosis (N=270, cohort 2)
  3. Table 3. NIPS validation results (combined data, 524 samples)
  4. Table 4. NIPS diagnostic characteristics for different chromosomes according to the summarized data [2–9])

References

1. Zhuchenko L.A., Andreeva E.N., Voskoboeva E.Yu., Davyidova O.N., Kalashnikova E.A., Kokarovtseva S.N., Lagkueva F.K., Odegova N.O., Serkova N.A., Stepnova S.V., Sudakova E.V., Tsvetkova T.G. Implementation of activities of the National Project "Prenatal (antenatal) diagnosis of child development disorders" in the Moscow region. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2013; 13(4): 6-12. (in Russian)

2. Sukhikh G.T., Karetnikova N.A., Baranova E.E., Shubina E.S., Korostin D.O., Ekimov A.N., Parsadanyan N.G., Gus A.I., Bakharev V.A., Trofimov D.Yu., Voevodin S.M., Tetruashvili N.K. Noninvasive prenatal diagnosis of aneuploidies by next-generation sequencing (NGS) in a group of high-risk women. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2015; (4): 5-10. (in Russian)

3. Norton M.E., Brar H., Weiss J., Karimi A., Laurent L.C., Caughey A.B. et al. Non-Invasive Chromosomal Evaluation (NICE) Study: results of a multicenter prospective cohort study for detection of fetal trisomy 21 and trisomy 18. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 207(2): 137. e1-8.

4. Dar P., Curnow K.J., Gross S.J., Hall M.P., Stosic M., Demko Z. et al. Clinical experience and follow-up with large scale single-nucleotide polymorphism-based noninvasive prenatal aneuploidy testing. Am. J. Obstet. Gynecol. 2014; 211(5): 527. e1-527. e17.

5. Bhatt S., Parsa S., Snyder H., Taneja P., Halks-Miller M., Seltzer W., DeFeo E. Clinical laboratory experience with noninvasive prenatal testing: update on clinically relevant metrics. ISPD 2014 poster.

6. Palomaki G.E., Kloza E.M., Lambert-Messerlian G.M., Haddow J.E., Neveux L.M., Ehrich M. et al. DNA sequencing of maternal plasma to detect Down syndrome: An international clinical validation study. Genet. Med. 2011; 13(11): 913-20.

7. Palomaki G.E., Deciu C., Kloza E.M., Lambert-Messerlian G.M., Haddow J.E., Neveux L.M. et al. DNA sequencing of maternal plasma reliably identifies trisomy 18 and trisomy 13 as well as down syndrome: an international collaborative study. Genet. Med. 2012; 14(3): 296-305.

8. Nicolaides K.H., Musci T.J., Struble C.A., Syngelaki A., Gil M.M. Assessment of fetal sex chromosome aneuploidy using directed cell-free DNA analysis. Fetal Diagn. Ther. 2014; 35(1): 1-6.

9. Porreco R.P., Garite T.J., Maurel K., Marusiak B., Ehrich M., van den Boom D. et al. Noninvasive prenatal screening for fetal trisomies 21, 18, 13 and the common sex chromosome aneuploidies from maternal blood using massively parallel genomic sequencing of DNA. Am. J. Obstet. Gynecol. 2014; 211(4): 365. e1-12.

10. Jiang F., Ren J., Chen F., Zhou Y., Xie J., Dan S. et al. Noninvasive Fetal Trisomy (NIFTY) test: an advanced noninvasive prenatal diagnosis methodology for fetal autosomal and sex chromosomal aneuploidies. BMC Medical Genomics. 2012; 5: 57.

11. Fleiss J.L. Statistical methods for rates and proportions. 2nd ed. New York: John Wiley & Sons; 1981.

12. Izhevskaya V.L. Old concerns and new ethical issues in prenatal diagnostics. Meditsinskaya genetika. 2015; 14(4): 67. (in Russian)

Received 10.05.2016

Accepted 27.05.2016

About the Authors

Sukhikh Gennady T., MD, PhD, Professor, Academician of Russian Academy of Sciences, Director of the Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381800. E-mail: gtsukhikh@mail.ru
Trofimov Dmitry Yu., PhD, Professor, Head of molecular genetic methods laboratory, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954384951. E-mail: d_trofimov@oparina4.ru
Barkov Ilya Yu., MD, clinical geneticist at molecular genetic methods laboratory, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74957929095. E-mail: i_barkov@oparina4.ru
Donnikov Andrey E., PhD in medical sciences, leading researcher at molecular genetic methods laboratory, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381800. E-mail: a_donnikov@oparina4.ru
Shubina Ekaterina S., junior scientist, molecular genetic methods laboratory, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79267218717. E-mail: e_shubina@oparina4.ru
Korostin Dmitrii O., junior researcher at molecular genetic methods laboratory, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381800. E-mail: d_korostin@oparina4.ru
Ekimov Alexey N., MD, molecular genetic methods laboratory, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381800. E-mail: aekimov@gmail.com
Goltsov Andrey Y., researcher at molecular genetic methods laboratory, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381800. Е-mail: g_golcov@oparina4.ru
Bakharev Vladimir A., MD, PhD, Professor, Head of the reproductive genetics laboratory, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382411. E-mail: v_bakharev@oparina4.ru
Karetnikova Nataliia A., MD, PhD, Principal Researcher at the reproductive genetics laboratory, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382410. Е-mail: n_karetnikova@oparina4.ru
Borovikov Pavel I., Head of the laboratory bioinformatics, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381800. Е-mail: p_borovikov@oparina4.ru
Tetruashvili Nana K., Doctor of Medicine, Head of the Pregnancy Loss Prevention and Therapy Department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381477. E-mail: tetrauly@mail.ru
Kim Lyudmila V., postgraduate student, Pregnancy Loss Prevention and Therapy Department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79162338372. E-mail: kimikaHYPERLINK "mailto:nnnpars@mail.ru"@HYPERLINK "mailto:nnnpars@mail.ru"listHYPERLINK "mailto:nnnpars@mail.ru".HYPERLINK "mailto:nnnpars@mail.ru"ru
Gata Albina S., PhD, Head of licensing and accreditation department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381800. E-mail: a_gata@oparina4.ru
Pavlovich Stanislav V., MD, PhD, Scientific secretary, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381800. E-mail: s_pavlovich@oparina4.ru
Skryabin Konstantin G., PhD, Professor, Academician of Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Biotechnology, Faculty of Biology, M.V. Lomonosov Moscow State University. 119991, Russia, Moscow, Leninskie Gory1-12, GSP-1. Tel.: +74959380006. E-mail: skryabin@biengi.ac.ru
Prokhortchouk Egor B., PhD, Professor of the Department of Biotechnology, Faculty of Biology, M.V. Lomonosov Moscow State University. 119991, Russia, Moscow, Leninskie Gory1-12, GSP-1. Tel.: +74959380006. E-mail: prokhortchouk@biengi.ac.ru
Mazur Alexander M., PhD, Senior Lecturer of the Department of Biotechnology, Faculty of Biology, M.V. Lomonosov Moscow State University. 119991, Russia, Moscow, Leninskie Gory1-12, GSP-1. Tel.: +74959380006. E-mail: mazur.am@gmail.com
Pantiukh Katerina S., PhD student of the Department of Biotechnology, Faculty of Biology, M.V. Lomonosov Moscow State University. 119991, Russia, Moscow, Leninskie Gory1-12, GSP-1. Tel.: +74959380006. E-mail: pantiukh@gmail.com

For citations: Sukhikh G.T., Trofimov D.Yu., Barkov I.Yu., Donnikov A.E., Shubina E.S., Korostin D.O., Ekimov A.N., Goltsov A.Yu., Bakharev V.A., Karetnikova N.A., Borovikov P.I., Tetruashvili N.K., Kim L.V., Gata A.S., Pavlovich S.V., Skryabin K.G., Prokhorchuk E.B., Mazur A.M., Pantyukh K.S. New approaches to prenatal screening for chromosomal abnormalities: Maternal blood DNA screening. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (8): 72-78. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.8.72-78

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.