Резолюция Совета экспертов «Нормативный регламент и вопросы организации скрининга и прогнозирования преэклампсии в РФ». 8 апреля 2021 г., Москва

Среди гипертензивных расстройств во время беременности особое место занимает преэклампсия (ПЭ), частота которой составляет 2–8%. 10–15% всех случаев материнской смертности связаны с ПЭ или эклампсией, что составляет в мире по меньшей мере 70 000 смертей в год [1]. Раннее начало ПЭ (с дебютом до 340 недель беременности) является основным фактором, приводящим к материнской и перинатальной смертности [2]. Частота артериальной гипертензии среди беременных в Российской Федерации на 1000 родов в 2018 г. составила 46,9; умеренной ПЭ – 27,4; тяжелой ПЭ – 8,4 и эклампсии – 0,12 соответственно. По данным Минздрава России, гипертензивные осложнения беременности занимают 4-е место в списке причин материнской смертности в течение последнего десятилетия [3]. Кроме того, они являются причиной тяжелой заболеваемости, инвалидизации матерей и их детей. Перенесенная во время беременности ПЭ является значимым фактором риска развития тяжелых соматических заболеваний у матери и ее потомства (атеросклероза, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, терминальной почечной недостаточности) в отдаленном периоде, поэтому эта проблема имеет не только медицинское, но и важное социальное значение [4, 5].

Для постановки диагноза ПЭ чрезвычайно важен учет исходного уровня артериального давления (АД). Маскирующий характер артериальной гипертензии на фоне исходной гипотонии приводит к недооценке степени тяжести, неправильной акушерской тактике и неблагоприятным исходам для матери и плода. Повышение АД более 40% от исходного уровня следует считать проявлением тяжелой ПЭ (при исходных цифрах АД 90/50 мм рт. ст. повышение до 130/90 мм рт. ст. – это повышение на 40% и более от исходного уровня, являющееся показателем тяжелой ПЭ с большой вероятностью развития эклампсии).

Патогенез ПЭ не вполне ясен, существующая в настоящее время теория развития ПЭ во время беременности предполагает две стадии процесса: на 1-й стадии происходит поверхностная инвазия трофобласта, что приводит к неадекватному ремоделированию спиральных артерий. Предполагается, что это является причиной 2-й стадии, которая включает реакцию на дисфункцию эндотелия у матери и дисбаланс между ангиогенными и антиангиогенными факторами, которые приводят к появлению клинических признаков заболевания. Недавние исследования подтвердили наличие двух фенотипических вариантов заболевания в зависимости от времени манифестации ПЭ: до 34 недель беременности – ранняя, с частотой 5–20%, после 34 недель – поздняя, с частотой 75–80%. Каждому фенотипу ПЭ свойственны свои особенности как течения и исходов заболевания, так и отдаленных последствий для женщины [6, 7].

Клинической манифестации ПЭ, которая, как правило, происходит во второй половине беременности, предшествуют патофизиологические нарушения, недоступные клинической детекции/мониторингу.

Вместе с тем новые достижения в патофизиологии ПЭ привели к появлению доступных диагностических инструментов, которые могут дать преимущества при ранней (доклинической) диагностике ранней ПЭ, характеризующейся жизнеугрожающими осложнениями для матери и плода, а также тяжелыми ближайшими и отдаленными последствиями [8].

Многочисленные исследования убедительно показали, что уровень таких биохимических маркеров, как плацентарный фактор роста (PlGF), растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1) и значение их соотношения могут широко использоваться для диагностики и предикции ПЭ как при спонтанной беременности, так и при беременности, наступившей в результате применения ВРТ. Значение проангиогенных факторов, к которым относят VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) и PlGF, связывают с их важной ролью в регуляции фетоплацентарного ангиогенеза. Недостаточность этих факторов и повышенную продукцию антиангиогенных факторов, к которым относятся эндоглин (sENG) и рецептор васкуло-эндотелиального фактора роста (sVEGF-R1, также известный как sFlt-1), связывают с развитием плацентарной недостаточности и ПЭ [1]. Повышенный уровень тирозинкиназы и низкий уровень плацентарного фактора роста доказанно являются предикторами развития ПЭ в течение 5 последующих недель [9].

Соотношение sFlt-1/PlGF является более значимым маркером ПЭ, чем раздельное определение этих факторов; при этом степень увеличения данного показателя коррелирует с тяжестью заболевания независимо от срока гестации. Максимальный дисбаланс маркеров характерен для тяжелой ПЭ, развивающейся на сроке до 34 недель. Использование соотношения sFlt-1/PlGF может способствовать корректной оценке баланса между рисками для матери и плода, выбору рациональной акушерской тактики и оптимизации использования ресурсов в профильных лечебных учреждениях. Имеющиеся в литературе данные позволили сформулировать рабочую гипотезу, согласно которой проангиогенные факторы при физиологической гестации участвуют в индукции и поддержании гестационной иммуносупрессии. Соответственно, снижение их продукции может ослаблять супрессорные механизмы и способствовать развитию плацентарной недостаточности [10, 11].

Многолетний опыт применения маркеров ПЭ в ведущих клинических центрах РФ (ФГБУ НМИЦ АГП им В.И. Кулакова, ГБУЗ МО МОНИИАГ, ФГБНУ НИИ «АГиР им. Д.О. Отта», БУ ХМАО-Югры «Сургутский окружной клинический центр охраны материнства и детства») в достаточной степени оптимизировал акушерский менеджмент ПЭ.

Целесообразность внедрения маркеров ПЭ подтверждается также результатами фармакоэкономического исследования, подготовленного экспертами ФГБУ «НМИЦ АГП им В.И. Кулакова» совместно с компаниями Aston Health и Roche Diagnostics. Согласно результатам фармакоэкономического исследования, внедрение соотношения маркеров ПЭ в рутинную практику позволит сэкономить средства бюджета здравоохранения за счет своевременного выявления ПЭ, маршрутизации таких пациенток для наблюдения и, при наличии показаний, родоразрешения [12].

Роль изучения ангиогенных факторов, их соотношения sFlt-1/PlGF и применение в клинической практике отражены в Клинических рекомендациях РОАГ «Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (2020). В рекомендациях, в частности, подчеркнуто следующее.

1. Во время проведения УЗИ I триместра рекомендовано измерить пульсационный индекс (PI) в маточных артериях для предикции ранней ПЭ. Оптимальный скрининг на ПЭ включает калькуляцию риска на основании оценки факторов риска, измерения среднего АД, PI в маточных артериях и определения плацентарного фактора роста (PlGF) [13–15] (например, с помощью калькулятора риска ПЭ, созданного фондом фетальной медицины – The Fetal Medicine Foundation). При отсутствии возможности определения PlGF скрининг на ПЭ включает калькуляцию риска на основании оценки факторов риска, измерения среднего АД и PI в маточных артериях [2]. PlGF является лучшим, но пока еще малодоступным биохимическим маркером. При высоком риске ПЭ низкие значения этого маркера свидетельствуют о высоком риске ранней ПЭ, часто в сочетании с задержкой роста плода (частота ложноположительных результатов составляет 9%) [16].

2. Для подтверждения диагноза ПЭ также возможно определять соотношение ангиогенных факторов sFlt/PlGF, что является надежным, но пока еще малодоступным методом исследования [17–21]. Соотношение sFlt/PlGF <38 исключает развитие ПЭ в течение 7 дней. При сроке беременности <34 недель соотношение sFlt/PlGF >85, а в сроке беременности >34 недель соотношение sFlt/PlGF >110 указывает на высокую вероятность развития ПЭ. Данные пороговые значения применимы только к тест-анализам sFlt-1/PlGF (Elecsys®), поскольку их валидация проводилась применительно к данному анализатору [22]. Анализ приоритетных публикаций и построение модели продемонстрировали преимущества применения инновационного теста Elecsys®/Cobas® для прогнозирования ПЭ во II триместре у беременных с фактором риска развития данного заболевания как с симптомами, так и без симптомов, с целью снижения риска тяжелых форм ПЭ, задержки роста плода, преждевременных родов и перинатальной смертности. Вместе с тем возможны и другие пороговые значения соотношения sFlt/PlGF, разработанные лабораториями или предоставленные компаниями-разработчиками [23, 24].

Таким образом, возможное введение маркеров ПЭ в Номенклатуру медицинских услуг РФ с присвоением соответствующего кода услуги создаст условия для выделения тарифа, что обеспечит широкую доступность маркеров ПЭ для государственных учреждений родовспоможения.

Литература/References

1. Brown M.A., Magee L.A., Kenny L.C., Karumanchi S.A., McCarthy F.P., Saito S., Hall D.R., Warren C.E., Adoyi G., Ishaku S.; International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Hypertensive Disorders of Pregnancy: ISSHP Classification, Diagnosis, and Management Recommendations for International Practice. Hypertension. 2018; 72(1): 24-43. https://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10803.
2. Poon L.C., Shennan A., Hyett J.A., Kapur A., Hadar E. et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention. Int J Gynaecol Obstet. 2019; 145(Suppl 1): 1-33. https://dx.doi.org/10.1002/ijgo.12802.
3. Основные показатели деятельности службы охраны здоровья матери и ребенка в Российской Федерации. 2018. [Key performance indicators of the Maternal and Child Health Service in the Russian Federation. 2018. (in Russian].
4. Turbeville H.R., Sasser J.M. Preeclampsia beyond pregnancy: long-term consequences for mother and child. Am J Physiol Renal Physiol. 2020; 318(6): F1315-F1326. https://dx.doi.org/10.1152/ajprenal.00071.2020.
5. Wu P., Haththotuwa R., Kwok C.S., Babu A., Kotronias R.A., Rushton C., Zaman A., Fryer A.A., Kadam U., Chew-Graham C.A., Mamas M.A. Preeclampsia and Future Cardiovascular Health: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2017; 10(2): e003497. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.116.003497.
6. Ходжаева З.С., Холин А.М., Вихляева Е.М. Ранняя и поздняя преэклампсия: парадигмы патобиологии и клиническая практика. Акушерство и гинекология. 2013; 10: 4-11. [Khodzhaeva Z.S., Kholin A.M., Vikhlyaeva E.M. Early and late preeclampsia: Pathobiology paradigms and clinical practice. Obstetrics and Gynecology. 2013; 10: 4-11. (in Russian)].
7. Khodzhaeva Z.S., Kogan Ye.A., Shmakov R.G., Klimenchenko N.I., Akatyeva A.S., Vavina O.V., Kholin A.M., Muminova K.T., Sukhikh G.T. Clinical and pathogenetic features of early- and late-onset pre-eclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 29(18): 2980-6. https://dx.doi.org/10.3109/14767058.2015.1111332.
8. Lisonkova S., Joseph K.S. Incidence of preeclampsia: risk factors and outcomes associated with early- versus late-onset disease. Am J Obstet Gynecol. 2013; 209(6): 544.e1-544.e12. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2013.08.019.
9. Ташкина Е. А., Черных Е.Р., Пасман Н.М. Роль ангиогенных факторов и их взаимодействия с иммунной системой при неосложненной беременности и преэклампсии. Национальный конгресс «Дискуссионные вопросы современного акушерства» 15–17 июня 2017 г. Журнал акушерства и женских болезней. 2017: 79. [Tashkina E.A., Chernykh E.R., Pasman N.M. The role of angiogenic factors and their interaction with the immune system in uncomplicated pregnancy and preeclampsia. National Congress "Debating Issues of Modern Obstetrics" June 15–17, 2017. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2017: 79. (in Russian)].
10. Uzan J., Carbonnel M., Piconne O., Asmar R. Pre-eclampsia: Pathophysiology, diagnosis, and management. Vasc Health Risk Manag. 2011; 7(1): 467-74. https://dx.doi.org/10.2147/VHRM.S20181.
11. Akolekar R., Syngelaki A., Poon L., Wright D., Nicolaides K.H. Competing risks model in early screening for preeclampsia by biophysical and biochemical markers. Fetal Diagn Ther. 2013; 33(1): 8-15. doi: 10.1159/000341264.
12. Ходжаева З.С., Холин А.М., Шувалова М.П., Иванец Т.Ю., Демура С.А., Галичкина И.В. Российская модель оценки эффективности теста на преэклампсию sFlt-1/PlGF. Акушерство и гинекология. 2019; 2: 52-8. [Khodzhaeva Z.S., Kholin A.M., Shuvalova M.P., Ivanets T.Yu., Demura S.A., Galichkina I.V. A Russian model for evaluating the efficiency of the sFlt-1/PlGF test for preeclampsia. Obstetrics and Gynecology. 2019; 2: 52-8 (in Russian]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.52-58.
13. Kenny L.C., Black M.A., Poston L., Taylor R., Myers J.E., Baker P.N. et al. Early pregnancy prediction of preeclampsia in nulliparous women, combining clinical risk and biomarkers: the Screening for Pregnancy Endpoints (SCOPE) international cohort study. Hypertens. 2014; 64(3): 644-52. https://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.
14. O’Gorman N., Wright D., Syngelaki A., Akolekar R., Wright A., Poon L.C. et al. Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks gestation. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214(1): 103.e1-103.e12. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2015.08.034.
15. O’Gorman N., Wright D., Poon L.C., Rolnik D.L., Syngelaki A., Wright A. et al. Accuracy of competing-risks model in screening for pre-eclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 49(6): 751-5. https://dx.doi.org/10.1002/uog.17399.
16. Zhong Y., Zhu F., Ding Y. Serum screening in first trimester to predict pre-eclampsia, small for gestational age and preterm delivery: systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth. 2015; 15:191. https://dx.doi.org/10.1186/s12884-015-0608-y.
17. Zeisler H., Llurba E., Chantraine F., Vatish M., Staff A.C., Sennström M. et al. Predictive Value of the sFlt-1: PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. N Engl J Med. 2016; 374(1): 13-22. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1414838.
18. Hadker N., Garg S., Costanzo C., van der Helm W., Creeden J. Are there financial savings associated with supplementing current diagnostic practice for preeclampsia with a novel test? Learnings from a modeling analysis from a German payer perspective/ Hypertens Pregnancy, 2013; 32(2): 105-19. http://dx.doi.org/10.3109/10641955.2011.638958.
19. Nielsen L.H., Sundtoft I., Vestgaard M.J., Persson L., Storgaard L., Salvig J.D. et al. Hypertension og præeklampsi. Indholdsfortegnelse. 2018.
20. Rana S., Powe C.E., Salahuddin S., Verlohren S., Perschel F.H., Levine R.J. et al. Angiogenic Factors and the Risk of Adverse Outcomes in Women with Suspected Preeclampsia. Circulation. 2012; 125(7): 911-9. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.054361.
21. Poon L.C., Galindo A., Surbek D., Chantraine F., Stepan H., Hyett J., Tan K.H., Verlohren S. From first-trimester screening to risk stratification of evolving pre-eclampsia in the second and third trimesters of pregnancy: a comprehensive approach. Ultrasound Obstet Gynecol. 2020; 55(1): 5-12. https://dx.doi.org/10.1002/uog.21869.
22. Stepan H., Hund M., Dilba P., Sillman J., Schlembach D. Elecsys® and Kryptor immunoassays for the measurement of sFlt-1 and PlGF to aid preeclampsia diagnosis: are they comparable? Clin Chem Lab Med. 2019; 57(9): 1339-48. http://dx.doi.org/10.1515/cclm-2018-1228.
23. Perdigao J.L, Chinthala S., Mueller A., Minhas R., Ramadan H., Nasim R. et al. Angiogenic Factor Estimation as a Warning Sign of Preeclampsia-Related Peripartum Morbidity Among Hospitalized Patients. Hypertension. 2019; 73(4): 868-77. https://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.12205.
24. Dröge L.A., Höller A., Ehrlich L., Verlohren S., Henrich W., Perschel F.H. Diagnosis of preeclampsia and fetal growth restriction with the sFlt-1/PlGF ratio: Diagnostic accuracy of the automated immunoassay Kryptor®. Pregnancy Hypertens. 2017; 8: 31-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.preghy.2017.02.005.