Применение нового комбинированного топического препарата для лечения вагинитов различной этиологии

МОСКВА, НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ ИМ. АКАДЕМИКА В.И. КУЛАКОВА, 16.10.2020 Г.

16 октября 2020 г. в Национальном медицинском исследовательском центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова состоялось совещание объединенного совета экспертов.

В работе совещания приняли участие: Г.Т. Сухих, В.Н. Серов, И.И. Баранов, И.А. Аполихина, М.Р. Рахматулина, Т.В. Припутневич, С.В. Павлович, С.К. Зырянов, Н.Н. Климко, О.И. Бутранова.

Участники совещания отметили, что вагиниты являются наиболее распространенными воспалительными заболеваниями нижнего отдела женского полового тракта, часто они связаны с дисбиозом влагалища. В амбулаторной практике каждая 3–4-я пациентка обращается к гинекологу по поводу вульвовагинальных инфекций.

Вагиниты, особенно при их осложненном течении, могут явиться не только причиной снижения качества жизни, но и негативным образом отразиться на репродуктивной функции женщины. Имеются данные об отрицательном влиянии вагинита на фертильность и корреляции с невынашиванием беременности [1].

Биоценоз – уникальная экосистема, осуществляющая защиту женских половых путей от возбудителей генитальных инфекций. Нормальная микробиота влагалища, в основе которой лактобактерии, вырабатывающие молочную кислоту (pH 3,8‒4,5), является ключевым фактором локального иммунитета [2]. Сбалансированный биоценоз стимулирует иммунные механизмы и образование Н₂О₂, защищает слизистые оболочки влагалища, предотвращая в большинстве случаев развитие бактериального вагиноза и аэробного (неспецифического) вагинита. К нарушению нормоценоза может привести целый ряд причин, в числе которых травматизация во время родов, несоблюдение правил интимной гигиены, менопауза, фармакологическая агрессия и др. Известно, что хотя бы с одним эпизодом бактериального вагиноза (БВ) в течение жизни сталкивается каждая российская женщина, а каждая третья — с вагинитом. Чрезвычайно широк видовой состав и спектр инфекций, способных вызвать воспалительные заболевания женских половых органов. Этиологическими агентами выступают бактерии (40–50% случаев), грибы рода Candida (20–25%), трихомонады и вирусы (10%). Среди возбудителей неспецифического (аэробного) вагинита — Esсherichia spp., Enterococcus spp., Corynebacterium spp., Streptococcus spp., Staphylococcus spp. и др., а также их сочетания, в том числе с Candida spp., Trichomonas vaginalis. Вместе с тем наблюдается увеличение частоты инфекций влагалища, протекающих с участием микроорганизмов из состава нормальной вагинальной микрофлоры.

В общей популяции женщин доля заболеваемости БВ может составлять 15–50%, вульвовагинальным кандидозом (ВВК) – 16—30%, трихомонадным вагинитом — 5–25%, аэробным вагинитом – 2–8 % [3, 4]. При этом треть всех вагинитов имеет смешанные формы, клиническая картина которых часто характеризуется снижением числа и выраженности симптомов, что затрудняет диагностику и способствует затяжному течению заболевания [5]. Эта проблема носит междисциплинарный характер, поскольку женщины с проявлениями вагинита могут оказаться на приеме как у акушера-гинеколога, так и у дерматолога-венеролога или уролога.

Лечение смешанных инфекций требует комплексного подхода и воздействия на все этиологические агенты [5]. Неудовлетворительные результаты терапии и хронизация воспалительных процессов в ряде случаев определяются недостатками в схемах лечения, не учитывающих сложные взаимодействия всех участников микрофлоры. Часто при микст-инфекциях возникает необходимость применять несколько лечебных препаратов, что приводит к полипрагмазии и низкой комплаентности [6].

С увеличением частоты смешанных инфекций все более возрастает роль дифференциальной диагностики. Вместе с тем реальная клиническая практика акушера-гинеколога при лечении вульвовагинальных инфекций показывает, что терапия нередко назначается эмпирически, до получения результатов микроскопического анализа мазка или вследствие невозможности такого исследования.

Современные подходы к диагностике инфекций нижних отделов мочеполового тракта в значительной мере изменили взгляд на их этиологию. Так, до середины XX в. вагинальный микроценоз считался однородным и представленным в основном Lactobacillus acidophilus («палочками Додерлейна»). Дальнейшие исследования показали, что микроценоз влагалища женщин репродуктивного возраста представлен как Lactobacillus spp., так и большой группой условно-патогенных микроорганизмов.

Современный методический уровень позволяет более точно подходить к таким понятиям, как нормоценоз, БВ, аэробный вагинит и ВВК. В частности, доказано, что Lactobacillus acidophilus действительно отвечает за состояние нормы. Но изучение микробиоты влагалища позволило выявить и другие виды лактобацилл.

Не менее разнообразен и спектр дрожжевых грибов, обусловливающих развитие ВВК, видовая идентификация которых очень важна для определения их чувствительности к антимикотическим препаратам. Необходимость дифференциальной диагностики доказывают и результаты исследований, свидетельствующие о том, что чувствительность основных возбудителей аэробного вагинита (Escherichia coli, Streptococcus agalactiae) за последнее время значительно снизилась.

Основой лечения является его двухэтапность, подразумевающая действие на возбудителя и обязательное восстановление местного иммунного статуса.

Клиницисты сходятся во мнении, что для лечения острых и хронических вагинитов необходимы препараты, которые бы воздействовали на патогенные микроорганизмы, с минимальным влиянием на нормальную микрофлору.

Среди антимикробных и антипротозойных лекарственных средств этим требованиям отвечает метронидазол, относящийся к производным 5-нитроимидазолов. Препараты этой группы взаимодействуют с ДНК клеток микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот и оказывая бактерицидное действие [7–9].

Имеющиеся данные свидетельствуют, что метронидазол не действует на нормальную микрофлору, но сохраняет активность в отношении анаэробных бактерий, а также оказывает антитрихомонадное действие. Важной особенностью метронидазола является минимальный рост уровней резистентности, несмотря на длительный опыт применения [10].

Хлорамфеникол – антибактериальный препарат с бактериостатическим действием, который имеет широкий спектр активности (грам+ и грам– бактерии, в том числе типичные для кишечной флоры, а также хламидии, риккетсии, спирохеты и проч.). Препарат подавляет синтез белков микроорганизма за счет связывания субъединицы 50S рибосом и прекращения процесса формирования пептидной цепи [11].

Топическое применение хлорамфеникола в гинекологии характеризуется высоким профилем безопасности, что подтверждается данными исследований, включавших в том числе беременных [12, 13]. При интравагинальном применении хлорамфеникол практически не всасывается. Системные побочные эффекты при интравагинальном применении не описаны.

Натамицин — полиеновый антимикотик из группы макролидов, имеющий фунгицидное (дозозависимое) действие. В спектр активности этого препарата входит большинство дрожжеподобных грибов (Candida spp., Rhodotorula spp. и проч.), дерматомицеты (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), мицелиальные грибы (Aspergillus spp., Fusanium spp.), простейшие (трихомонады, акантамебы и проч.) [14, 15].

Натамицин связывает стеролы клеточных мембран грибов, нарушая их целостность и функции, что приводит к изменению проницаемости клетки и ее гибели, оказывает фунгистатическое действие и не имеет при этом системного воздействия.

Резистентность к натамицину в клинической практике не встречается. Кроме того, топические полиены, к которым относится натамицин, в отличие от других групп антимикотиков, безопасны для беременных и плода [16].

Гидрокортизона ацетат – глюкокортикостероид (ГКС), обладающий противовоспалительными свойствами: обезболивающим, антиэкссудативным, противоотечным и противозудным [17]. В отличие от уже перечисленных препаратов, гидрокортизон отвечает не за этиологическую, а за симптоматическую и патогенетическую составляющую терапии.

Клинический опыт интравагинального применения препаратов гидрокортизона показывает безопасность местного применения препарата в гинекологии, что подтверждается результатами опубликованных научных работ [18, 19].

Гидрокортизона ацетат обладает умеренной глюкокортикоидной активностью и практически не всасывается при топическом применении. По сравнению с синтетическими ГКС (в том числе более активными соединениями преднизолона) гидрокортизона ацетат может выступать в качестве оптимального препарата для интравагинального применения [20].

В целом в лечении вагинальных инфекций свои преимущества демонстрирует локальная терапия комбинированными препаратами, которая обеспечивает:

• возможность использования малых доз антимикробного препарата;
• концентрацию лекарственного вещества в очаге инфекции;
• широкий спектр действия;
• низкий риск развития системного воздействия и оптимальность для пациенток с экстрагенитальными заболеваниями.

Предпочтение комбинированных препаратов интравагинального применения отражено и в проекте новых клинических рекомендаций по ведению пациенток с вагинитом.

Для препаратов интравагинального применения большое значение имеет их основа, в этом качестве оптимальными являются полусинтетические глицериды — Суппоцир АМ. Вещество расплавляется под действием температуры тела и способствует равномерному распределению действующих компонентов препарата на слизистой. Удобство применения суппозиториев на этой основе повышает приверженность пациенток к лечению [21, 22].

В 2020 г. в России зарегистрирован новый отечественный препарат для интравагинального лечения вагинитов и профилактики их развития «Таржифорт», разработанный ОАО «Авексима». Его действие обусловлено суммарным эффектом входящих в состав компонентов: метронидазола (500 мг), хлорамфеникола (200 мг), натамицина (150 мг), гидрокортизона ацетата (15 мг).

Компания «Авексима» инициировала открытое сравнительное рандомизированное многоцентровое клиническое исследование «Применение нового комбинированного препарата для местного применения (метронидазол + хлорамфеникол + натамицин + гидрокортизона ацетат) в лечении вагинитов различной этиологии». Научным координатором исследования выступил ФГБУ «НИМЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России [23].

Целью исследования III фазы стало изучение эффективности и безопасности препарата «Таржифорт» в двух параллельных группах у 360 женщин в возрасте 18–45 лет с острым вагинитом. Согласно дизайну исследования, в одной из групп пациентки получали препарат «Таржифорт», суппозитории вагинальные (ОАО «Авексима», Россия), в другой – вагинальные таблетки, содержащие неомицина сульфат, тернидазол, нистатин и преднизолона метасульфобензоат натрия. Продолжительность терапии в обеих группах составила 10 дней.

Была поставлена задача – оценить частоту достижения полного выздоровления, определяемого по клиническим и лабораторным критериям, в том числе исчезновению симптомов «боль», «жжение» и «зуд». В указанный срок все эти симптомы были купированы у большинства пациенток в обеих группах. В группе, получавшей препарат «Таржифорт», суппозитории вагинальные, бессимптомных пациенток по критерию «зуд» оказалось больше. В этой же группе симптомы боли и жжения купировались быстрее, чем в группе пациенток, получавших вагинальные таблетки, содержащие неомицина сульфат, тернидазол, нистатин и преднизолона метасульфобензоат натрия.

Исследование продемонстрировало, что эффективность препарата «Таржифорт», суппозитории вагинальные, по ряду показателей, влияющих на качество жизни пациенток, не ниже (отсутствие боли у 98,3%, жжения у 97,8%, зуда у 98,9% пациенток группы «Таржифорт» и 98,3%, 97,8% и 95,4% пациенток группы сравнения), а скорость исчезновения боли и жжения (4,3 и 4,8 дня) статистически значимо выше, чем у пациенток, получавших вагинальные таблетки, содержащие неомицина сульфат, тернидазол, нистатин и преднизолона метасульфобензоат натрия (5,6 и 5,8 дня).

Таким образом, у пациенток, получающих препарат «Таржифорт», суппозитории вагинальные, в среднем на 1,3 суток быстрее купировался симптом «боль» и на 1 сутки быстрее купировался симптом «жжение». В обоих случаях различия были статистически значимы.

Данный лекарственный препарат соответствует критериям современной терапии неспецифических вагинитов. Благодаря входящим в состав компонентам (хлорамфеникол, метронидазол, натамицин и гидрокортизона ацетат) препарат «Таржифорт», суппозитории вагинальные, обеспечивает широкий спектр этиотропных (противомикробное, противопротозойное, противогрибковое) и симптоматических (противовоспалительное, обезболивающее, противоэкссудативное, противоотечное и противозудное) эффектов.

Минимальный уровень системной абсорбции активных компонентов препарата «Таржифорт», суппозитории вагинальные, лежит в основе отсутствия системных эффектов, что обеспечивает максимально благоприятный профиль безопасности и переносимости терапии в сравнении с применением пероральных лекарственных форм.

Результаты исследования, убедительно доказавшие эффективность и безопасность нового отечественного препарата «Таржифорт», суппозитории вагинальные, позволяют участникам экспертного совета рекомендовать препарат «Таржифорт», суппозитории вагинальные, для эмпирической терапии вагинитов различной этиологии и/или в ассоциации со смешанной флорой, а также в профилактических целях, перед гинекологическими и диагностическими операциями и внутриматочными манипуляциями.

Литература

1. Анкирская А.С., Муравьева В.В. Интегральная оценка состояния микробиоты влагалища. Диагностика оппортунистических вагинитов. Акушерство и гинекология. 2020; 8 (1): 69-76. [Ankirskaya A.S., Muravyova V.V. Integral assessment of the state of the vaginal microbiota. Diagnosis of opportunistic vaginitis. Obstetrics and gynecology. 2020; 8 (1): 69-76. (in Russian)].
2. Schwiertz A. (Ed). Microbiota of the Human Body. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2016; 902: 83-93. http://link.springer.com/book/
   10.1007%2F978-3-319-31248-4.
3. Кира Е.Ф. Комбинированная терапия инфекционных заболеваний женских половых органов. Гинекология. 2010; 1: 12-5. [Kira E.F. Combined therapy of infectious diseases of female genital organs. Gynecology. 2010; 1: 12-5. (in Russian)].
4. 2018 European (IUSTI/WHO) Guideline on the Management of Vaginal Discharge.
5. Sobel J.D., Subramanian C., Foxman B., Fairfax M., Gygax S.E. Mixed vaginitis-more than coinfection and with therapeutic implications. Curr Infect Dis Rep. 2013 Apr; 15(2): 104-8.
6. Олина А.А. Неспецифические инфекционные заболевания влагалища (медико-социальные, этиологические, клинико-диагностические особенности): Дис. ... канд. мед. наук. Пермь; 2009; 24. [Olina A. A. Non-specific infectious diseases of the vagina (medico-social, etiological, clinical and diagnostic features): Dis. ... candidate of medical Sciences. Perm; 2009; 24. (in Russian)].
7. Gajdács M. The Concept of an Ideal Antibiotic: Implications for Drug Design. Molecules. 2019; 24(5): 892. Published 2019 Mar 3. https://doi.org/10.3390/molecules24050892.
8. Ertabaklar H., Yaman Karadam S., Malatyalı E., Ertuğ S. Investigation of in vitro metronidazole resistance in the clinical isolates of Trichomonas vaginalis. Mikrobiyol Bul. 2016 Oct; 50(4): 552-8.
9. Pankuch G.A., Jacobs M.R., Appelbaum P.C. Susceptibilities of 428 gram-positive and negative anaerobic bacteria to Bay y3118 compared with their susceptibilities to ciprofloxacin, clindamycin, metronidazole, piperacillin, piperacillin-tazobactam, and cefoxitin. Antimicrob. Agents Chemother. 1993 Aug;37(8):1649-54.
10. Petrina M.A.B., Cosentino L.A., Rabe L.K., Hillier S.L. Susceptibility of bacterial vaginosis (BV)-associated bacteria to secnidazole compared to metronidazole, tinidazole and clindamycin. Anaerobe. 2017; 47: 115-9. https://doi.org/10.1016/j.anaerobe.2017.05.005.
11. Sood S. Chloramphenicol – A Potent Armament Against Multi-Drug Resistant (MDR) Gram Negative Bacilli? J Clin Diagn Res. 2016; 10(2): DC01-DC3. https://doi.org/10.7860/JCDR/2016/14989.7167.
12. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Sørensen H.T. et al. A population-based case–control teratologic study of oral chloramphenicol treatment during pregnancy. Eur J Epidemiol. 2006; 16: 323-7. https://doi.org/10.1023/A:1007623408010.
13. Thomseth V., Cejvanovic V., Jimenez-Solem E. et al. Exposure to topical chloramphenicol during pregnancy and the risk of congenital malformations: a Danish nationwide cohort study. Acta Ophthalmol. 2015 Nov; 93(7): 651-3. https://doi.org/10.1111/aos.12737.
14. Welscher Y.M., Jones L., van Leeuwen M.R. et al. Natamycin inhibits vacuole fusion at the priming phase via a specific interaction with ergosterol. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54(6): 2618-25. https://doi.org/10.1128/AAC.01794-09
15. WHO FOOD ADDITIVES SERIES: 48 http://www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v48je06.htm.
16. FDA: Federal Registry. 1980; 44: 37434-7.
17. Uva L., Miguel D., Pinheiro C. et al. Mechanisms of action of topical corticosteroids in psoriasis. Int J Endocrinol. 2012; 2012: 561018. https://doi.org/10.1155/2012/561018.
18. Хамаганова И.В. Неспецифические вульвовагиниты. МС. 2011; 3-4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/nespetsificheskie-vulvovaginity (дата обращения: 12.03.2020) [Khamaganova I.V. Non-specific vulvovaginitis. MS. 2011; 3-4. (in Russian)].
19. Обзор зарубежных клинических рекомендаций по лечению женщин с жалобами на выделения из влагалища (под редакцией В.Е. Радзинского). Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2013; 1: 87. [Review of foreign clinical recommendations for the treatment of women with complaints of vaginal discharge (edited by V.E. Radzinsky). Obstetrics and gynecology: news, opinions, training. 2013; 1: 87. (in Russian)].
20. Nicolaides N.C., Pavlaki A.N., Maria Alexandra M.A. et al. Glucocorticoid Therapy and Adrenal Suppression. [Updated 2018 Oct 19]. In: Feingold K.R., Anawalt B., Boyce A., et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279156.
21. Боровиков И.О., Куценко И.И., Рубинина Э.Р., Батмен С.К., Магай А.С. Преконцепционная подготовка пациенток со смешанным вагинальным дисбиозом. ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, Краснодар, Россия, 2019. [Borovikov I.O., Kutsenko I.I., Rubinina E.R., Batmen S.K., Magay A.S. Preconceptional preparation of patients with mixed vaginal dysbiosis. KubSMU of the Ministry of Health of Russia, Krasnodar, Russia, 2019. (in Russian)].
22. Инструкция по медицинскому применению GATTEFOSSE [Instruction for medical use GATTEFOSSE]. https://www.gattefosse.com.
23. Аполихина И.А., Саидова А.С., Куликов И.А., Баранов И.И. Применение нового комбинированного препарата для местного применения (Метронидазол+Хлорамфеникол+Натамицин+Гидрокортизона ацетат) для лечения вагинитов различной этиологии. Акушерство и гинекология. 2020; 5: 158-65. [Apolikhina I.A., Saidova A.S., Kulikov I.A., Baranov I.I. Application of a new combination drug for topical use (Metronidazole+Chloramphenicol+Natamycin+Hydrocortisone acetate) for the treatment of vaginitis of various etiologies. Obstetrics and gynecology. 2020; 5: 158-65. (in Russian)].

Участники Экспертного совета и авторы Резолюции

Сухих Геннадий Тихонович, академик РАН, д.м.н., Заслуженный деятель науки РФ, профессор, директор ФБГУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Москва)

Серов Владимир Николаевич, академик РАН, д.м.н., профессор, Президент Российского общества акушеров-гинекологов (Москва)

Баранов Игорь Иванович, д.м.н., профессор, заведующий отделом научно-образовательных программ ФБГУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва)

Аполихина Инна Анатольевна, д.м.н., профессор, заведующий отделением эстетической гинекологии и реабилитации ФБГУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Президент Ассоциации специалистов по эстетической гинекологии (АСЭГ) и Европейской ассоциации генитальной эстетической медицины и пластической хирургии (EAGAMPS) (Москва)

Рахматулина Маргарита Рафиковна, д.м.н., профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии с курсом клинической и лабораторной диагностики ИППО ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА России (Москва)

Припутневич Татьяна Валерьевна, д.м.н., заведующий отделом микробиологии, клинической фармакологии и эпидемиологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва)

Павлович Станислав Владиславович, к.м.н., доцент, ученый секретарь ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И.Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Москва)

Зырянов Сергей Кенсаринович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Российский Университет Дружбы Народов», заместитель главного врача по терапии ГКБ № 24 ДЗ Москвы (Москва)

Климко Николай Николаевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической микологии, аллергологии и иммунологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург)

Бутранова Ольга Игоревна, к.м.н., доцент, заведующий учебной частью кафедры общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Российский Университет Дружбы Народов» (Москва)