Безопасность гестагенов при лечении бесплодия и во время беременности: новые данные в 2023 г.

Президент Российского общества акушеров-гинекологов профессор Серов В.Н. отметил позицию гестагенов в актуальных клинических рекомендациях РОАГ, где они рекомендованы к применению при угрожающем и привычном выкидыше, а также при проведении ВРТ и на основании тщательно проведенного анализа данных доказательной медицины указано, что «профиль безопасности дидрогестерона и прогестерона в рекомендованных дозах на ранних сроках беременности хорошо изучен и является благоприятным (отсутствуют свидетельства увеличения частоты нежелательных явлений со стороны беременной и плода по сравнению с отсутствием терапии/плацебо или при непосредственном сравнении этих препаратов)» [1–5]. При подготовке клинических рекомендаций РОАГ экспертами аспекты эффективности и безопасности гестагенов оценивались в строгом соответствии с международными стандартами, основанными на комплексном анализе всех имеющихся научных доказательств, с учетом доступности препарата в конкретной стране и его инструкции по медицинскому применению [1–5]. Клинические рекомендации разработаны и утверждены для повышения качества медицинской помощи в России – в настоящее время отсутствует научно обоснованная необходимость их пересмотра, при этом профильный раздел сайта РОАГ [6] открыт для приема предложений о внесении изменений в действующие клинические рекомендации при последующих пересмотрах и эксперты тщательно изучают каждое поступающее предложение согласно методическим рекомендациям Минздрава России о разработке клинических рекомендаций [7].

Директор института репродуктивной медицины НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова профессор Назаренко Т.А. представила новые данные международного многоцентрового исследования ИРИС, в котором оценивалась эффективность дидрогестерона и его профиль безопасности в отношении плода и новорожденных при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у 1150 пациенток в России и Казахстане в 2019–2022 гг. [8, 9]. Результаты исследования ИРИС коррелируют с ранее известными данными по безопасности дидрогестерона при беременности: частота врожденных аномалий у новорожденных, матери которых принимали дидрогестерон во время беременности, не превышает среднепопуляционные значения, что свидетельствует о благоприятном профиле безопасности этого гестагена [8, 9].

В заключении своего доклада профессор Назаренко Т.А. обозначила, что вопросы применения и персонализированного выбора гестагенов активно обсуждаются в мировом пространстве, и в качестве примера привела дискуссию на международном конгрессе ESHRE-2023 в Копенгагене. Эксперт обратила внимание, что отголоски данной дискуссии были принесены в русскоязычное пространство без надлежащей сбалансированной научной оценки, и представлены не экспертами на научных мероприятиях, а блогерами в социальных сетях и мессенджерах, что привело к серьезному искажению информации. К сожалению, информация попала и напрямую к пациенткам, что вызвало у этой уязвимой и чувствительной категории женщин многочисленные вопросы. Суть дискуссии в следующем: на конференции ESHRE 27 июня 2023 г. в рамках одной из сессий ординатор-фармацевт A.Henry представила доклад от имени коллектива авторов из Франции, заявленный как «Birth defects reporting and the use of oral dydrogesterone in assisted reproductive technology: a global pharmacovigilance study» («Сообщение о пороках развития и использование перорального дидрогестерона при вспомогательных репродуктивных технологиях: глобальное исследование фармакобезопасности») [10]. Несмотря на громкое название, аудитории была представлена работа, не соответствующая международным требованиям к эпидемиологическим исследованиям. Содержание презентации отличалось от представленного в сборнике тезисов абстракта, количественные данные на слайдах презентации не соответствовали друг другу, не были должным образом описаны ограничения подобного вида исследований, и в целом примененная методология не позволяла сделать какие-либо выводы о частоте возникновения нежелательных явлений. Опубликованные на сегодняшний день многочисленные данные надлежащим образом проведенных клинических исследований, в том числе сравнительных, а также систематических обзоров подтверждают благоприятный профиль безопасности дидрогестерона при беременности для женщины и плода [11–13]. В представленном докладе не были процитированы исследования последних 5 лет и был сделан акцент на устаревшей информации (представленные на слайдах источники датированы 1994–2017 гг.). Дидрогестерон в тексте самой работы был изначально обозначен авторами как «тератогенный препарат» и все обоснование из литературных данных было выстроено вокруг этого тезиса.  Доклад вызвал множество вопросов со стороны слушателей и модераторов сессии в связи со спорностью представленных утверждений и сделанных выводов.

Данная дискуссия была моментально транслирована в России в формате блогерских «постов» не только во врачебное сообщество, но и адресовано пациентам. При этом материалы данного доклада были преподнесены как научно установленный факт, что привело к негативному восприятию рядом читателей действующих российских клинических рекомендаций. В связи с тем, что у российских врачей возникли сомнения в обоснованности использования препарата в программах ВРТ и во время беременности, Татьяна Алексеевна посчитала необходимым обсудить этот вопрос в рамках профильной сессии форума «Мать и Дитя». Было отмечено несоответствие полученных результатов исследования A.Henry как с научной, так и с клинической точки зрения ранее установленному благоприятному профилю безопасности дидрогестерона.

Руководитель отделения вспомогательных репродуктивных технологий НИИ АГиР им. Д.О. Отта  профессор Тапильская Н.И. в своем докладе подчеркнула, что современные клинические данные надлежащего качества и успешный многолетний международный опыт применения дидрогестерона при беременности подтверждают его благоприятный профиль безопасности. В этой связи она привела профильный метаанализ проф. Katalinic A. с соавт. (2022), где ведущие мировые эксперты провели тщательный поиск всей доступной информации и суммировали данные о безопасности дидрогестерона [12]. Профессор Тапильская Н.И. процитировала выводы данного исследования об отсутствии причинно-следственной связи между пороками развития плода и применением дидрогестерона в I триместре беременности: «мы уверены в обоснованности применения дидрогестерона в случае угрозы выкидыша или привычного невынашивания беременности и считаем, что благоприятный профиль безопасности дидрогестерона позволяет использовать его при проведении вспомогательных репродуктивных технологий»¹².

Руководитель отделения профилактики и лечения невынашивания беременности НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова д.м.н. Тетруашвили Н.К. поделилась данными собственных исследований и публикаций, подтверждающих эффективность и безопасность дидрогестерона при лечении пациенток с угрожающим и привычным выкидышем [14, 15]. Были представлены практические рекомендации ведущей мировой профильной организации FIGO (Всемирная Федерация акушеров-гинекологов), опубликованные в 2023 г. [16]. Согласно этим рекомендациям на сегодняшний день нет четких доказательств проблем с безопасностью или аномалиями развития плода при применении перорального гестагена (дидрогестерона) и вагинального прогестерона во время беременности, в связи с чем назначение их на эмпирической основе или в рамках научных исследований не противопоказано [16].

Ведущий эксперт в области клинической фармакологии профессор Ших Е.В. прокомментировала безопасность применения дидрогестерона. Она обратила внимание на тот факт, что сотрудники ее кафедры, наряду с кафедрой педиатрии ПМГУ им. И.М. Сеченова, одними из первых в стране провели исследования безопасности гестагенов при беременности и подтвердили безопасность дидрогестерона для потомства [17]. Отсутствие причинно-следственной связи с аномалиями развития плода обусловлено тем, что дидрогестерон – высокоселективный гестаген, при метаболизме которого образуется активный метаболит с прогестагенной активностью, способствующих сохранению беременности, при отсутствии активации других стероидных рецепторов (эстрогенных, андрогенных, глюкокортикоидных). Был сделан акцент на том, что нет никакого фармакологического субстрата тератогенного эффекта данной молекулы [8, 12, 14, 16, 17].

В заключении президент РОАГ академик РАН Серов В.Н. отметил, что рекомендованные при беременности гестагены полностью отвечают международным и российским требованиям по безопасности для беременной и плода. Доказано отсутствие отрицательного влияния на детей, рожденных женщинами, которые получали во время беременности дидрогестерон или микронизированный прогестерон. Данные препараты входят в соответствующие клинические рекомендации РОАГ [1–5] и список ЖНВЛП, а их инструкции и обращение в стране регулируется Минздравом России надлежащим образом. Все эти факты позволяют врачам и пациенткам быть уверенными в высоком качестве медицинской помощи в соответствии с Федеральным законом № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» [18]. Приветствуется конструктивное обсуждение профессиональных вопросов в рамках научных конгрессов и других профильных площадок, в том числе подготовка предложений для внесения в клинические рекомендации и отправку их в установленном порядке через сайт РОАГ [6]. В то же время специалистам здравоохранения следует воздерживаться от несбалансированного и неэтичного предоставления непроверенной информации, особенно напрямую пациентам. Практикующим врачам акушерам-гинекологам следует руководствоваться в своей деятельности клиническими рекомендациями, официальными нормативными и методическими документами, а также качественными научными публикациями в рецензируемых журналах.

Источники информации:

1. Нормальная беременность. Клинические рекомендации МЗ РФ, 2020. ID288. Доступ: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/288_1.
2. Женское бесплодие. Клинические рекомендации РОАГ и РАРЧ. ID641. Доступ: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/641_1.
3. Выкидыш. Клинические рекомендации РОАГ. ID Доступ: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/670_1.
4. Привычный выкидыш. Клинические рекомендации РОАГ, 2022. ID Доступ: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/721_1.
5. Истмико-цервикальная недостаточность. Клинические рекомендации РОАГ. ID671. Доступ: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/671_1.
6. Сайт РОАГ https://roagportal.ru/clinical_recommendations
7. Методические рекомендации по проведению оценки научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации. ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России. Доступ: https://rosmedex.ru/recomendations.
8. Сухих Г.Т., Адамян Л.В., Серов В.Н. и др. Резолюция Экспертного совещания по теме: «Применение гестагенов в репродуктивной медицине» Утверждение протокола многоцентровой программы по изучению предикторов наступления беременности при применении вспомогательных репродуктивных технологий в российской популяции в соответствии с актуальными международными и национальными клиническими рекомендациями (исследование «ИРИС»). Акушерство и гинекология. 2019; 12: 218-25.
9. Репродуктология: поиск инновационных решений. Инновационная фармакотерапия. 2022: 32-38.
10. Henry A., Santulli P., Bourdon M., Treluyer J.M., Chouchana L. O-150 Birth defects reporting and the use of oral dydrogesterone in assisted reproductive technology: a global pharmacovigilance study. Abstract citation ID: dead093.177. 39th Hybrid Annual Meeting of the ESHRE, Copenhagen – Denmark, 25-28 June 2023. Доступ: https://academic.oup.com/humrep/article/38/Supplement_1/dead177/7202930.
11. Griesinger G., Blockeel C., Kahler E., Pexman-Fieth C., Olofsson J.I., Driessen S., et al. (2020)/ Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: A systematic review and individual participant data meta-analysis. PLoS ONE 15(11): e0241044. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044
12. Katalinic A., Shulman L.P., Strauss J.F., Garcia-Velasco J.A., van den Anker J.N. A critical appraisal of safety data on dydrogesterone for the support of early pregnancy: a scoping review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2022;45(2):365-373. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2022.03.032 
13. Тетруашвили Н.К., Серов В.Н. Гестагены при беременности высокого риска. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2022; 10(2): 31-
14. Тетруашвили Н.К., Ших Е.В. Эффективность дидрогестерона при угрожающем выкидыше: систематический обзор и метаанализ. Доктор.Ру. 2022; 21(5): 53-61. https://doi.org/31550/1727-2378-2022-21-5-53-61.
15. Tetruashvili N., Domar A., Bashiri A. Prevention of Pregnancy Loss: Combining Progestogen Treatment and Psychological Support. J. Clin. Med. 2023; 12: 1827. https://doi.org/10.3390/jcm12051827.
16. Shehata H., Elfituri A., Doumouchtsis S.K., Zini M.E., Ali A., Jan H., Ganapathy R., Divakar H., Hod M. FIGO Good Practice Recommendations on the use of progesterone in the management of recurrent first-trimester miscarriage. Int J Gynaecol Obstet. 2023 Apr;161 Suppl 1:3-16. https://doi.org/10.1002/ijgo.14717.
17. Кузнецова И.В., Григорян А.Н., Геппе Н.А., Коваль-Зайцев А.А. Особенности психосексуального развития детей, рожденных женщинами, получавшими гормональную терапию во время беременности. Гинекология. 2015; 17(2): 45-49.
18. Федеральный закон от 21.11.2011 N 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (с изм. и доп. от 13.06.2023).