В гинекологии и дерматовенерологии воспалительные заболевания урогенитального тракта имеют статус актуальной научной и клинической проблемы [1, 4, 5, 17]. Этиологическими агентами чаще являются возбудители инфекций, передающихся половым путем. Неуклонно растет частота хламидийной, микоплазменной, герпетической инфекции [4, 5, 14, 17]. Наличие микробных ассоциаций усиливает патогенные свойства каждого из сочленов ассоциации, приводит к большей сопротивляемости микроорганизмов внешним воздействиям, в том числе и антибактериальной терапии [2, 4, 7, 10, 11, 15]. Факторами, способствующими поддержанию воспалительного процесса, являются нарушения в биотопах репродуктивного тракта, приводящие к истощению физиологических механизмов защиты. Подтверждением этого мнения являются работы, свидетельствующие о том, что патогенность G. vaginalis, Mobiluncus spp., M. hominis, U. urealyticum и анаэробных бактерий связана именно с массивностью размножения микробного агента в очаге инфекции [2, 3, 6, 8]. Формирование микробных ассоциаций, снижение иммунологической реактивности макроорганизма, дисбаланс в системе локального иммунитета, нарушение колонизационной резистентности – вот те условия, которые приводят к активизации условно-патогенной флоры [2, 6, 8, 9, 11, 13, 16, 18]. Вызванный микроорганизмами хронический воспалительный процесс дестабилизирует иммунную систему, что проявляется в снижении уровня интерферонов, функциональной активности нейтрофилов, угнетении функций естественных киллеров [11, 13, 15, 16, 18, 19, 20]. Недостаточная эффективность антибактериальной терапии, длительные и неоднократные курсы лечения приводят к еще большему угнетению факторов местного иммунитета [3, 4, 13, 16]. Возникающим в этих условиях воспалительным процессам свойственна различная локализация и степень тяжести, а назначение антибактериальной терапии является неизбежным следствием такой ситуации. На сегодняшний день, антибактериальная терапия признается ведущим фактором развития вульвовагинального кандидоза (ВВК), частота которого за последние годы возросла в 2 раза: по данным разных авторов, он занимает от 26 до 40–45% в структуре инфекционной патологии нижнего отдела половых органов [2, 9, 12, 14, 16, 18]. В последнее десятилетие появился ряд высокоэффективных антимикотических средств [4, 8, 9,12, 14–16]. Одним из относительно безопасных препаратов является флуконазол – препарат, относящийся к классутриазольных соединений. Эффективность лечения у пациенток с нормальными показателями иммунитета при одно – двукратном приеме 150 мг флуконазола составляет 60–90%. Однако к флуконазолу изна- чально резистентны C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei, около 3–5% штаммов C. albicans резистентны к флуконазолу или имеют промежуточную чувствительность. Поэтому оптимальным может быть применение препарата активного и в отношении non-albicans видов. Логичным будет и локальное использование, так как основные события развиваются на слизистой оболочке влагалища. Кроме того, отсутствие системного эффекта позволяет избежать нежелательных лекарственных реакций. Кетоконазол – антимикотик группы имидазолдиоксолана. Обладает фунгистатическим и фунгицидным эффектами благодаря подавлению биосинтеза эргостерола, что вызывает изменение липидного состава мембран грибов. Проявляет активность как в отношении дрожжеподобных грибов (Pityrosporum spp., Candida spp.), так и дерматофитов (Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Trichophyton spp.). Также действует против Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. Вероятность лекарственного взаимодействия практически отсутствует в связи с низкой резорбционной способностью кетоконазола при введении во влагалище. Вагинальные суппозитории ливарол (ОАО «Нижфарм») в своем составе содержат в качестве активного вещества 400 мг кетоконазола. Водорастворимую основу свечей представляют полиэтиленоксиды различной степени полимеризации, матричная структура которых способствует активной адсорбции экссудата и быстрому проникновению действующего вещества суппозиториев в ткани.
Цель работы: оценить клинико-иммунологическую, микробиологическую эффективность, обоснованность и безопасность применения препарата ливарол в комплексной терапии воспалительных заболеваний урогенитального тракта женщин.
Материал и методы исследования
В период с 2009 по 2011 г. на клинико-лабораторном контроле в КДЦ ЧелГМА находились 175 пациенток, в возрасте от 18 до 43 лет, средний возраст 28,7±0,3 года. Исследование было открытым краткосрочным, проспективным, рандомизированным. План исследования соответствовал положениям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) последнего пересмотра, с учетом разъясняющего примечания п. 29, одобренного Генеральной ассамблеей ВМА (Вашингтон, 2002) и был одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО ЧелГМА. Критерии включения: наличие негонококковых воспалительных заболеваний репродуктивного тракта, согласие пациенток на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие тяжелой соматической патологии, острых и обострение хронических заболеваний, гормональные нарушения, беременность, лактация, ВИЧ-инфекции, несогласие пациенток. Комплексное исследование включало: осмотр врача, микроскопию отделяемого цервикального канала, бактериологическое исследование, исследование показателей местного иммунитета. Всем женщинам проводилось микробиологическое исследование на наличие гонореи и трихомонад, согласно методическим рекомендациям МЗ РФ «Стандартизация медицинской помощи больным гонококковой инфекцией» (Приказ №176 от 28.02.05). ДНК C. trachomatis, U. urealyticum, M. hominis, М. genitalium выявляли с помощью поли- меразной цепной реакции (ПЦР) с использованием диагностических тест-систем ООО «Литех», Москва. Для установления диагноза бактериального вагиноза были использованы критерии Amsel.
Женщины с воспалительными заболеваниями нижнего отдела репродуктивного тракта были разделены согласно принципу адаптивной рандомизации следующим образом: одну группу больных составили 65 женщины, у которых в комплекс терапевтических мероприятий был включен препарат ливарол. Пациентки получали стандартную базисную анти- бактериальную терапию и препарат ливарол 400 мг по 1 суппозиторию на ночь в течение 10 дней. Женщинам другой группы (60 пациенток), проводилась только антибактериальная терапия. Базисная схема лечения основана на «Методических мате- риалах по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем; протоколы ведения больных» (ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ, Москва, 2008) и включает антибактериальную терапию в соответствии с выявленным этиологическим агентом. Группу сравнения составили 50 практически здоровых женщин, отобранных при профилактических осмотрах в возрасте от 17 до 35 лет (средний возраст 25,5±0,02 года). Клиническое обследование женщин включало сбор жалоб, анамнеза. Для оценки иммунологических показателей использовалась цервикальная слизь. При оценке функциональной активности нейтрофилов слизи, изучали их фагоцитарную и лизосомальную активность, кислородзависимый метаболизм и функциональный резерв в НСТ-тесте. Определение содержания цитокинов, концентрацию IgА, IgМ, IgG в цервикальном секрете проводили с использованием соответствующих тест-систем (ТОО «Цитокин», Санкт-Петербург), «Hycult biotechnology», Нидерланды). Идентификацию выделенных культур микроорганизмов проводили по морфологическим, культуральным и биохимическим признакам. Полученные результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием пакетов статистических программ «Statistica For Windows», с вычислением средней арифметической и ее стандартной ошибки (М±m). Различия между сравниваемыми группами считали достоверными при р≤0,005.
Результаты и обсуждение
До лечения 64,2% пациенток предъявляли жалобы на выделения, зуд, рези при мочеиспускании, патологические выделения, дискомфорт во влагалище и уретре. Клинические проявления были отмече- ны у 105 (84%) пациенток: 80 (76,1%) – цервицит, 12 (11,4%) – эктопия шейки матки, у 101 (96,1%) отмечались слизистые, либо слизисто-гнойные выделения. Слизистая оболочка влагалища, как правило, была умеренно гиперемирована, в заднем своде определялось небольшое количество мутноватых выделений, беловатого цвета. Уретрит отмечен у 64%. У больных выявлена умеренная пастозность стенки уретры, при массаже отмечалось небольшое количество мутноватого отделяемого. В 25,6% случаев имело место сочетание C. trachomatis+М. genitalium, в 33,6% – C. trachomatis+U. urealyticum, 15,2% – C. trachomatis+U. urealyticum+M. hominis. У 25,6% пациенток отмечались явления БВ.
До начала терапии у женщин с воспалительными заболеваниями репродуктивного тракта была выявлена дисфункция клеточных факторов местной противоинфекционной защиты, выраженная в увеличении числа лейкоцитов в цервикальном секрете, повышении % жизнеспособных нейтрофилов, усилении лизосомальной активности, кислородозависимого метаболизма, снижении функционального резерва нейтрофилов, активности и интенсивности фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов. Изменения были отмечены и микробном пейзаже: S. еpidermidis, E. coli, Klebsiella, S. saprofiticus выявлялись в количестве 105–106КОЕ/мл, C. аlbicans –105 КОЕ/мл. Значительно угнетена и резидентная флора: лакто-и бифидобактерии либо отсутствовали, либо их титр не превышал 10-3 КОЕ/мл.
Эффективность лечения мы оценивали по динамике основных клинических проявлений, результатам культурального исследования и микроскопии мазка. Общий терапевтический эффект оценивали через 7 дней (1-й контрольный визит) и 1 месяц (2-й контрольный визит) после проведенной терапии.
По окончании терапии у пациенток первой группы сразу после лечения у 84,6% было отмечено разрешение симптомов воспаления. В группе женщин, лечившихся по базисной схеме, у 33,3% пациенток сохранялась умеренная гиперемия слизистой оболочки шейки матки, патологические выделения.
Во время 2-го контрольного визита мы оценивали устранение этиологического агента, вызвавшего воспалительный процесс, клиническую картину и выявление грибов рода Сandida, являющихся одним из маркеров побочного действия антибитикотерапии. В группе «Базис» этиологической излеченности составила 91,6%. Разрешение всех симптомов воспаления отмечено у 66,6% пациенток, грибы рода Сandida выявлены у 21,7%. В группе, получавшей ливарол, этиологическое излечение было достигнуто у 93,8% пациенток, клинические признаки воспаления и грибы Сandida выявлены лишь у двух пациенток (3,07%). Различие между группами по терапевтическому эффекту ко 2-му контрольному визиту стало статистически значимым (p<0,05). У женщин, использовавших ливарол, было отмечено более выраженное снижение числа лейкоцитов в цервикальной слизи: с 11,6±0,6×109 до 5,3±0,3×109, числа жизнеспособных нейтрофилов – с 7,6±0,5% до 3,9±0,2%. Установлено снижение лизосомальной активности нейтрофилов в цервикальном секрете по отношению к показателям до начала терапии с 66,1±2,4% до 27,5±1,3%. В группе «Базис» уровень спонтанной НСТ-редуцирующей активности составил 34,7±1,33%, что на 17% выше показателя здоровых женщин (28,7±1,4%). У пациенток группы «Базис +ливарол» отмечалась нормализация спонтанного НСТ-теста (29,7±1,4%) на момент окончания лечения, активность фагоцитоза составила 50,2±1,7% и достоверно не отличалась от показателей в группе здоровых женщин – 53,4±1,7% (табл. 1).
Таблица 1. Состояние клеточных факторов цервикального секрета у женщин с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта при различных способах терапии.
Гуморальные факторы местного иммунитета были оценены по содержанию в секрете FNO-α, IL-4, IFN-γ, а также концентрации IgА, sIgА, IgG. Терапия с привлечением ливарола способствовала нормализации исследуемых показателей по сравнению с базисным методом лечения. Повышенное содержание IgА в секрете репродуктивного тракта при воспалительном процессе может быть как следствием нарушения проницаемости слизистой оболочки шейки матки, так и активной продукцией антител в ответ на антигенную стимуляцию лимфоидных структур под влиянием инфекционного агента. При использовании ливарола выявлена более выраженная тенденция к нормализации этого показателя по сравнению с группой, получавшей лишь антибактериальную терапию. Такая же динамика наметилась и в концентрации Ig G.
Результаты бактериологического исследования показали после окончания лечения снижение роста условно-патогенной микрофлоры (УПМ) и уменьшение количества возбудителей, участвующих в ассоциации. В отношении лактобактерий и бифидобактерий наметилась тенденция к повышению среднего титра, а титр грибов рода Candida составил 103 КОЕ/мл у 3 (4,6%) женщин. У пациенток, принимавших лишь антибактериальную терапию, количество УПМ не менялось, оставаясь достоверно повышенным, титр лакто- и бифидобактерий был не более 103 КОЕ/мл, рост грибов рода Candida в титре 106 КОЕ/мл выявлен у 14 (23,3%) пациенток, при этом у двух (3,3%) женщин выявлен C. glabrata в титре 104 КОЕ/мл. При контрольном обследовании, проведенном через 1 месяц после завершения лечения в группе пациенток, получавших антимикотическую терапию, состав УПМ не отличалось от показателей здоровых женщин (табл. 2).
Таблица 2. Средний титр микроорганизмов во влагалище у женщин с воспалительными заболеваниями репродуктивного тракта при различных способах терапии.
Воспалительные заболевания репродуктивного тракта не только частая, но «дорогостоящая» проблема. Расходы национальных систем здравоохранения на лечение последствий, вызываемых урогенитальной инфекцией, являются весьма существенными. Исследования экономической эффективности мероприятий по лечению больных воспалительными заболеваниями урогенитального тракта в развитых странах показали, что наилучшей стратегией является ранняя диагностика и лечение неосложненной инфекции. Видимо, в эти задачи может входить и профилактика осложнений антибактериальной терапии. Установлено, что рациональное применение антимикотической терапии в комплексе с антибиотиками по сравнению с моноантибиотикотерапией способствует не только этиотропному излечению воспалительных заболеваний, но и более полной реабилитации больных, снижению риска осложнений и дисбиоза,что дает высокий экономический и социальный эффекты. Наш опыт ведения больных воспалительными заболеваниями репродуктивного тракта позволяет рекомендовать ливарол по 1 свече интравагинально в течение 10 дней для включения в комплекс лечебных мероприятий.
Выводы
1. Включение антимикотика широкого спектра действия в лечение воспалительных заболеваний урогенитального тракта способствует нормализации факторов местной противоинфекционной защиты и восстановлению колонизационной резистентности.
2. Ливарол, подавляя рост грибов C. albicans и non-albicans, способствует предотвращению колонизации влагалища дрожжеподобными грибами, создавая условия для восстановления нормофлоры.
3. Применение ливарола дает существенный фармакоэкономический эффект, что позволяет избежать дополнительных материальных затрат.
