Основным фактором, определяющим эффективность лечения бесплодия, в том числе с использованием методов вспомогательной репродукции, является качество половых клеток. Роль генетически детерминированных нарушений гаметогенеза изучена во многих исследованиях [1, 2]. При этом влияние факторов внешней среды на фертильность человека, прежде всего на качество гамет, является перспективной и малоизученной областью репродуктивной медицины.
Тем не менее, проблема негативного влияния загрязнения окружающей среды на здоровье человека приобретает все большее значение с каждым годом [3, 4]. Согласно данным ВОЗ, опасные факторы окружающей среды ответственны за четверть всего бремени болезней в мире и более чем за треть болезней среди детей [5].
Токсическое воздействие различных антропогенных химических веществ (АХВ) на репродуктивную систему человека может приводить к нарушению синтеза стероидных гормонов, а также к прямому повреждению тканей репродуктивных органов. Приоритетными репродуктивными токсикантами, согласно мнению экспертов ВОЗ, являются кадмий, мышьяк, ртуть, свинец, формальдегид и бенз(а)пирен. Кроме того, в литературе активно обсуждается влияние уровня бисфенола А и фталатов на развитие различных нарушений репродуктивной сферы [6, 7].
Особое значение данная проблема принимает в рамках применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Известно, что распространенность бесплодного брака неуклонно увеличивается с каждым годом, что приводит к повышению потребности применения различных методик ВРТ. Повышение экспозиции к репродуктивным токсикантам рассматривается, как одна из основных причин постепенного снижения качества эякулята, повышения частоты встречаемости бесплодия и рождения детей с врожденными аномалиями половых органов (что повышает риск бесплодия у будущих поколений).
В данном обзоре литературы представлены данные о влиянии тяжелых металлов, бисфенола А и фталатов на фертильность человека.
Тяжелые металлы
Тяжелые металлы (группа химических элементов, имеющих свойства металлов и обладающих высоким атомным весом) используются в хозяйственной деятельности человека в течение длительного времени. Кадмий широко используется как компонент легкоплавких сплавов (для повышения температуры их плавления), а также в производстве аккумуляторов, антикоррозионных покрытий, красящих веществ. Свинец используется в металлургии, для производства красок, инсектицидов, взрывчатых веществ. Ртуть применяется в производстве различной электроники, в приборостроении, металлургии, а также как катализатор в органической химии.
Тяжелые металлы могут проникать в организм человека через желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути, трансдермально, а также трансплацентарно и с грудным молоком. Известно, что различные тяжелые металлы способны накапливаться в репродуктивных тканях, как мужчин, так и женщин [8]. Наиболее вероятным механизмом негативного влияния тяжелых металлов на фертильность является индукция окислительного стресса, который в свою очередь приводит к повреждению различных клеточных компонентов – белков, молекул ДНК, углеводов, липидов [9]. Данные о негативном влиянии различных веществ на фертильность человека остаются предметом дискуссии.
Высокая токсичность различных соединений ртути доказана во многих исследованиях, что послужило основанием для рекомендаций Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. Food and Drug Administration, FDA) по ограничению употребления в пищу некоторых сортов рыбы (основного источника ртути в пищевых продуктах) беременными и кормящими женщинами, а также детьми. При этом по данным многоцентрового исследования, проведенного в Северной Америке, уровень ртути, измеренный в волосах пациенток с бесплодием, имеет корреляционную связь с количеством потребляемой рыбы, но не оказывает влияния на уровень стероидных гормонов в протоколе экстракорпорального оплодотворение (ЭКО), а также на эмбриологические параметры, частоту наступления беременности и исходы [10].
В аналогичном исследовании на когорте мужчин с бесплодием повышение уровня ртути, марганца и никеля было связано с увеличением фрагментации ДНК сперматозоидов [11]. Следует отметить, что в данной работе анализу подвергались образцы мочи, несмотря на то, что волосы отражают накопление ртути в течение более длительного времени.
Предполагается влияние тяжелых металлов на нарушение рецептивности эндометрия у женщин с бесплодием неясного генеза. Данная категория пациенток представляет большой интерес вследствие сложности выбора диагностической и лечебной тактики. В исследовании Tanrikut E. et al. обнаружение свинца и кадмия в биоптате эндометрия было статистически значимо связано с бесплодием неясного генеза: кадмий выявлен у 91% женщин с бесплодием неясного генеза, и только у 34% фертильных пациенток. Свинец выявлен у 15% пациенток с бесплодием и у 3% фертильных пациенток, при этом средние концентрации металлов также были значимо выше в экспериментальной группе [12]. Авторы предполагают, что патофизиологическая роль кадмия в бесплодии неясного генеза заключается в неблагоприятном воздействии на процесс имплантации и подчеркивают необходимость дальнейшего изучения данной проблемы.
Предполагается роль тяжелых металлов в патогенезе пролиферативных процессов матки: в исследовании E. Johnstone и соавт. риск формирования миомы матки была связан с повышением уровня свинца и кадмия в крови пациенток [13]. По мнению авторов, повышенная экспозиция к тяжелым металлам может способствовать росту миоматозных узлов, которые, в свою очередь, способны накапливать элементы, приводя к формированию патологического круга. Хотя негативное влияние миомы матки на репродуктивную функцию хорошо известно, патогенетические механизмы изучены недостаточно. В связи с этим исследования в данной области, проведенные с использованием современных лабораторных методов, могут открыть новые перспективы для изучения гинекологических заболеваний.
Негативное влияние тяжелых металлов на фертильность мужчин изучено во многих исследованиях. Повышение уровня тяжелых металлов в организме приводит к снижению синтеза стероидных гормонов [14], увеличивает риск патозооспермии [15] и повышения фрагментации ДНК сперматозоидов [11]. В связи с этим многие исследователи рекомендуют назначать мужчинам с бесплодием неспецифическую антиоксидантную терапию, подчеркивая ее положительную роль при вышеуказанных состояниях [16, 17]. Несмотря на то, что антиоксидантная терапия может улучшать исходы лечения не только у мужчин с нарушением репродуктивной функции, но и у женщин (учитывая сходные патогенетические механизмы влияния токсикантов на гаметы), на сегодняшний день отсутствует доказательная база для назначения детоксикационной терапии пациенткам с бесплодием.
Бисфенол А
Бисфенол А широко используется в производстве различных продуктов на основе поликарбонатного пластика и эпоксидных смол (пластиковой посуды, медицинского оборудования). Несмотря на относительно короткий период полураспада (6–24 часа), бисфенол А способен накапливаться в различных репродуктивных тканях: данный токсикант определяется в фолликулярной жидкости, плаценте, а также грудном молоке [7].
Эпидемиологические исследования показали, что уровень бисфенола А в биологических жидкостях и тканях женщин, страдающих бесплодием, значимо выше по сравнению с фертильными женщинами [18, 19]. В программах ЭКО уровень бисфенола А в крови пациенток отрицательно влиял на показатели сывороточного эстрадиола, число полученных ооцитов и зрелость ооцитов, частоту оплодотворения и качество эмбрионов [19, 20]. Кроме того, во многих исследованиях продемонстрированы данные о негативном влиянии бисфенола А на фертильность мужчин, в том числе на развитие патозооспермии [21] и снижение уровня стероидных гормонов в крови и семенной плазме [21, 22]. По данным, полученным на моделях животных, бисфенол А обладает прямым повреждающим воздействием на сперматогенный эпителий за счет поражения эндоплазматического ретикулума и митохондрий, что приводит к индукции апоптоза [23].
Патогенетические механизмы негативного влияния бисфенола А на фертильность достоверно не определены. В 2012 году группа ученых продемонстрировала ассоциацию между высоким уровнем бисфенола А и снижением метилирования гена TSP50 в крови пациенток, проходящих лечение методом ВРТ. Данный ген был описан как онкоген в нескольких работах, однако механизмы его взаимодействия с токсикантами остаются предметом дискуссии [24].
Фталаты
Фталаты используются в промышленности в производстве изделий из пластика для повышения качества продуктов и снижения стоимости. Негативное влияние фталатов на репродуктивное здоровье изучается в течение последних 30 лет. Показано, что фталаты негативно влияют на качество эякулята и уровень фрагментации сперматозоидов, а повреждение сперматогенного эпителия вследствие хронической экспозиции к токсикантам повышает риск рождения детей с врожденными аномалиями [25]. В программах ЭКО уровени фталатов в организме мужчины имеют негативную корреляцию с качеством эмбрионов и частотой наступления беременности [26].
Фталаты ассоциированы со снижением числа антральных фолликулов у пациенток с бесплодием после корректировки по возрасту [27]. По другим данным, концентрация фталатов в организме женщины связана с увеличением риска ранних репродуктивных потерь [28]. На тканевых моделях показано, что сокультивирование клеток кумулюса с метаболитами фталатов приводит к снижению экспрессии генов ангиогенеза и стероидогенеза [29], что может быть причиной низкой эффективности программ ЭКО у женщин с высоким уровнем фталатов. По другим данным, экспозиция к фталатам не оказывает влияния на эмбриологические параметры и исходы программы ЭКО [6].
Формальдегид
Формальдегид используется в промышленном органическом синтезе, в качестве средства фумигации, а также для консервации биологического материала.
Негативное влияние формальдегида на репродуктивное здоровье не доказано. По некоторым данным, повышенная экспозиция к формальдегиду у медицинских работников и работников лабораторий увеличивает риск самопроизвольного прерывания беременности, однако при обобщении имеющихся данных эпидемиологических исследований, статистически значимых различий получено не было [30]. По мнению авторов, особенности попадания формальдегида в организм человека (через дыхательные пути или кожу), а также короткий период полувыведения, не позволяют накапливаться в высоких концентрациях в репродуктивных тканях.
Несмотря на это, формальдегид известен своими цитотоксичными свойствами, его роль доказана в развитии заболеваний респираторного тракта и кроветворной системы. На моделях животных продемонстрировано, что экспозиция к формальдегиду вызывает гистологические изменения в репродуктивных органах и нарушения сперматогенеза (концентрацию, подвижность и морфологию сперматозоидов) [31, 32], особенно если повышенной экспозиции подвергались молодые особи. Кроме того, показано положительное влияние антиоксидантных препаратов (экстракт листьев инжира) на параметры эякулята мышей, подверженных воздействию формальдегида [32].
Бенз(а)пирен
Бенз(а)пирен – ароматическое соединение из семейства полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), которое выделяется в окружающую среду при сгорании различных видов горючих материалов. Источниками бенз(а)пирена для человека являются окружающий воздух, табачный дым, отопление, а также автомобильный транспорт.
Бенз(а)пирен является «эндокринным разрушителем» (англ. Endocrine disruptors). Согласно данным ВОЗ, вещества, известные как эндокринные разрушители, обладая способностью связываться с рецепторами к различным гормонам, могут изменять функцию/функции гормональной системы, повышая риск неблагоприятных последствий для здоровья [33].
По данным исследователей из Канады, концентрация бенз(а)пирена и других ПАУ в фолликулярной жидкости пациенток с бесплодием является независимым предиктором наступления беременности в результате ВРТ [34]. Содержание ПАУ в организме пациенток было также связано с курением (как активным, так и пассивным), на основании чего авторы рекомендуют отказ от курения пациенткам на этапе прегравидарной подготовки.
Продукты метаболизма бенз(а)пирена способны создавать прочные молекулярные связи с ДНК, формируя ПАУ-ДНК аддукаты. По данным Perrin и соавт., высокая концентрация ПАУ-ДНК аддукатов в эякуляте у курящих мужчин с бесплодием связана с повышением фрагментации ДНК сперматозоидов, что, по мнению авторов, является показанием для использования дополнительных методов отбора сперматозоидов [35]. В 2016 году были опубликованы первые результаты исследования мужского репродуктивного здоровья студентов Чунцинского колледжа (англ. MARHCS, Male Reproductive Health in Chongqing College Students). Многофакторный анализ показал, что повышение концентрации метаболитов ПАУ в моче мужчин ассоциировано с укорочением длины теломер в сперме, но не с параметрами спермограммы. Авторы подчеркивают необходимость дальнейшего изучения данной проблемы, поскольку в исследование были включены только молодые фертильные мужчины, а имеющиеся изменения длины теломер могут способствовать развитию бесплодия в дальнейшем [36].
Стирол
Стирол является сырьем для производства разнообразных материалов: полистирольных пластмасс, бутадиенстирольных каучуков, лакокрасочных и клеящих материалов, термоэластопластов, является растворителем полиэфиров и полиэфирных смол.
Стирол обладает общетоксическим, раздражающим, мутагенным и канцерогенным эффектами. Согласно стандартам качества воздуха ВОЗ, стирол относится ко 2-му классу (высоко опасные). Повышенной экспозиции к стиролу подвержены работники химической, нефтехимической и деревообрабатывающей промышленности. Несмотря на известные токсические свойства стирола, на сегодняшний день отсутствуют доказательные данные о его влиянии на фертильность пациенток (в том числе риск бесплодия, невынашивания беременности, развития врожденных аномалий у потомства). Это может быть связано с повышенными мерами безопасности и усилением контроля над содержанием стирола в организме у женщин в группе риска [37].
По данным итальянских исследователей, работники химических предприятий имели повышенные уровни фрагментации ДНК сперматозоидов и анеуплоидии в сперматозоидах, при этом показатели спермограммы у мужчин оставались в норме, независимо от экспозиции к стиролу [38, 39]. Поскольку вышеуказанные нарушения мужской репродуктивной системы являются доказанными факторами риска рождения детей с врожденными аномалиями, данная проблема требует дальнейшего изучения.
Заключение
Во многих исследованиях продемонстрировано негативное влияние различных токсикантов на женскую и мужскую фертильность. Предполагается, что основным патофизиологическим механизмом негативного влияния является развитие окислительного стресса, однако молекулярные мишени токсического воздействия различных АХВ достоверно не определены. Не существует общепризнанных рекомендаций по определению токсикантов в организме женщин и мужчин с бесплодием, не определены группы риска пациентов по возникновению данной патологии, не изучена эффективность различных медикаментозных и немедикаментозных терапевтических подходов.
Основным ограничением различных исследований в данной области является изучение отдельных токсикантов на фертильность человека. На наш взгляд, накопление различных АХВ в организме, даже в меньших концентрациях, может оказывать более значимое негативное влияние на фертильность, в сравнении с повышением концентрации отдельных веществ. Также следует отметить возможную роль генетических особенностей системы детоксикации и биотрансформации ксенобиотиков в накоплении АХВ в организме [40]. Все вышеперечисленное подчеркивает необходимость дальнейшего изучения данной проблемы.
