В настоящее время активно изучается роль микронутриентов, особенно витаминов и микроэлементов, в обеспечении физиологического течения беременности, обеспечении полноценного развития плода. Известно, что фактически ни одна из современных российских женщин не вступает в беременность, имея в организме «полный запас» всех необходимых витаминов и минералов. Вне зависимости от возраста, места проживания, уровня доходов, профессии, социального положения каждая будущая мать страдает от частичной нехватки того или иного витамина или минерала. У большинства беременных обнаруживается дефицит трех и более витаминов [1–3].
Недостаток витаминов и важнейших минералов сказывается на организме матери и ее будущего ребенка, приводя к различным осложнениям беременности, в том числе к преэклампсии, задержке внутриутробного роста плода, возникновению проблем в работе сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной, пищеварительной систем у ребенка [3, 4]. Вместе с тем, многие аспекты профилактического применения микронутриентов во время беременности обсуждаются до настоящего времени [5–7].
Дефицит фолиевой кислоты – одно из самых частых проявлений микронутриентной недостаточности. Производные фолиевой кислоты – фолаты получили свое название от латинского «folia» – «лист», так как были впервые получены из листьев шпината [8]. Фолаты участвуют в осуществлении жизненно важных функций: репликации, репарации и эпигенетической регуляции (метилирование) ДНК, что значимо для активно растущих тканей, в том числе процессов кроветворения, формирования ткани плаценты и новых кровеносных сосудов в матке [9]. Фолаты участвуют в обмене пуринов, гомоцистеина, холина, гистидина, осуществляют синтез аминокислот, нуклеиновых кислот, пиримидинов, эссенциальных фосфолипидов, нейротрансмиттеров (серотонин, мелатонин, адреналин, дофамин), а также клеточных рецепторов. Тетрагидрофолат переносит гидроксиметильные, формильные группы и углеводородные радикалы в процессе обмена гомоцистеина, гистидина, триптофана и серина, синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. Генетически обусловленная недостаточность дигидрофолатредуктазы повышает онкологический риск, нарушая клеточный рост и репродукцию [10, 11].
Негативные последствия дефицита и нарушений обмена фолатов включают и врожденные пороки развития плода: дефекты нервной трубки (анэнцефалия, мозговая грыжа, spina bifida) [12], аномалии мочеполового тракта, врожденные пороки сердца, челюстно-лицевой области («волчья пасть») [13]. Низкое потребление фолиевой кислоты с пищей соответствует 4-кратному увеличению риска дефектов конечностей [14].
Фолаты активно участвуют в биосинтезе ДНК [10, 11]. Установлено, что дефицит фолиевой кислоты в процессе деления и дифференцировки клеток может приводить в том числе и к нарушению кардиогенеза и ангиогенеза, что существенно может влиять на дальнейшее развитие сердечно-сосудистой системы. Врожденные пороки сердечно-сосудистой системы насчитывают десятки разновидностей, встречаясь с частотой 6–10 на 1000 новорожденных [15].
Младенческая смертность и заболеваемость детей обусловливаются в том числе и пороками развития, которые наблюдаются у 3–5% новорожденных и занимают, по данным ВОЗ, 20% в структуре заболеваемости и инвалидности, 15–20% – в структуре перинатальной смертности [16, 17], 2–3% аномалий обнаруживают в течение первых 5 лет жизни, что в целом составляет 4–6%. Врожденные пороки развития являются основной причиной нетрудоспособности и занимают пятое место среди причин укорочения потенциальной жизни до 65 лет [18].
Так, например, о незаращении овального отверстия как об отклонении от нормы следует говорить лишь после 1 года жизни ребенка. Однако, по данным ряда авторов, к 1-му году жизни овальное отверстие закрывается лишь у 50–60% детей, и незаращенное овальное отверстие может выявляться у 20–40% (в среднем у 25–30%) взрослых людей. Течение аномалии, как правило, доброкачественное, за исключением случаев большого, «зияющего» открытого овального отверстия, при котором могут развиваться осложнения, аналогичные тем, которые возникают при небольших центрально расположенных дефектах межжелудочковой перегородки. Кроме того, одним из опасных осложнений открытого овального отверстия могут быть «парадоксальные эмболии» (прохождение эмбола любой природы из венозной системы большого круга кровообращения в артериальную по ходу веноартериального (право-левого) межпредсердного шунта). Это могут быть тромбы, образующиеся в самом правом предсердии, особенно при аневризме межпредсердной перегородки, кусочки опухоли, инфицированный материал, инородные тела. Или ложные («добавочные», «лишние», «аномально расположенные») хорды желудочков сердца (ЛХЖС), частота которых в популяции, по данным аутопсий, составляет 16%, а по данным эхокардиографии колеблется в значительном диапазоне – от 0,5 до 68% случаев. В большинстве случаев ЛХЖС не оказывают влияния на качество жизни и прогноз, особенно единичные хорды. Однако наличие множественных ЛХЖС, особенно лежащих на путях притока или оттока крови, может вызывать электрическую нестабильность миокарда, нарушения внутрисердечной проводимости, нарушения релаксационной функции сердца, снижение толерантности к физическим нагрузкам [18–20].
В практике зачастую приходится сталкиваться не только с врожденными пороками и аномалиями развития, но и с незначительными отклонениями в развитии и строении тела (так называемые стигмы дизэмбриогенеза), которые выявляются примерно у 15% новорожденных. Такие структурные аномалии, как микротия (малые уши), узкие глазные щели, пигментные пятна не являются вредными для здоровья индивида, но иногда связаны с серьезными дефектами. Так, дети с одной малой аномалией имеют 3% риска обнаружения крупных аномалий, дети с двумя малыми аномалиями – 10%, а с тремя и более – 20% риска обнаружения крупных пороков развития. Так, аномальные уши являются индикатором других дефектов и наблюдаются почти у всех детей с синдромными недостаткам [18–20].
Доказано, что прием фолиевой кислоты на этапе предгравидарной подготовки и во время беременности служит важным фактором профилактики самопроизвольного выкидыша, преждевременных родов, нарушений функции фетоплацентарного комплекса, пороков и аномалий развития плода [7].
Так, в ходе рандомизированного исследования установлено, что самый низкий риск рождения ребенка с дефектом нервной трубки (ДНТ) был связан с концентрацией в эритроцитах фолата более 906 нмоль/л. Профилактические концентрации фолиевой кислоты более чем 906 нмоль/л могут быть достигнуты в течение четырех недель приема препаратов с суточной дозы 800 мкг фолиевой кислоты [5].
Методы борьбы с недостатком фолиевой кислоты разнообразны: обогащение пищевых продуктов, введение в состав контрацептивов, применение фолиевой кислоты как монопрепарата, либо в составе витаминно-минеральных комплексов [21].
В настоящее время перед учеными и врачами общей практики стоят несколько нерешенных вопросов: что эффективнее в профилактике врожденных дефектов – использование препаратов фолиевой кислоты или поливитаминов, в состав которых входит фолиевая кислота? Второй связан с дилеммой высоких доз фолиевой кислоты (например, 5 мг) и ежедневным применением поливитаминов с содержанием фолиевой кислоты 0,4–0,8 мг. Поливитамины, содержащие 0,4–0,8 мг фолиевой кислоты, у здоровых женщин оказались более эффективными для снижения дефектов нервной трубки, чем высокие дозы фолиевой кислоты. И поливитамины, и фолиевая кислота могут предотвратить некоторую часть врожденных пороков развития сердечно-сосудистой системы. Поливитаминам удалось снизить распространенность при рождении обструктивных дефектов мочевыводящих путей, аномалий развития конечностей и врожденного стеноза привратника. Тем не менее, фолиевая кислота была эффективна в предотвращении дефектов стеноза/атрезии ануса, а высокие дозы фолиевой кислоты были эффективны в предотвращении некоторых орофациальных дефектов. Таким образом, поливитамины и фолиевая кислота снижают общее возникновение врожденных аномалий нервной трубки [22].
В свою очередь, не только дефицит фолиевой кислоты ведет к повышению риска развития пороков развития.
Так недостаточность витаминов и минералов в целом способствует нарушению деления и дифференцировки клеток, нарушению плацентарного кровотока. Как известно, белки, которые поступают с пищей (мясо, рыба, творог и др.), расщепляются до аминокислот. Одной из таких аминокислот является метионин, который впоследствии превращается в гомоцистеин. Известно, что гомоцистеин является токсичным метаболитом, легко вступает в биохимические реакции, повреждая белки и нарушая их функции, образовывая агрессивные кислородные радикалы. Таким образом, в организме запускается ряд ферментативных процессов, результатом которых является формирование в организме иммунных нарушений, активация клеточного апоптоза, нарушение системы гемостаза, системные воспалительные реакции. В связи с этим нарушается деление клеток эмбриона, возникает плацентарная недостаточность и даже преэклампсия. В процессе деметилирования гомоцистеина, что и обеспечивает его деактивацию в организме, участвует фолиевая кислота и витамины группы В. Под действием фолиевой кислоты и витамина В12 гомоцистеин обратно превращается в метионин, а под действием витамина В6 – в цистеин. Таким образом, недостаточность витаминов В12, В6 и фолиевой кислоты ведет к повышению концентрации гомоцистеина в организме, что повышает риск возникновения для матери сосудистых тромбозов и преэклампсии, а для плода – врожденных пороков, внутриутробной задержки и гибели [23–27].
Применение фолиевой кислоты в комплексе с другими витаминами и минералами имеет очевидные преимущества по сравнению с монотерапией препаратами фолиевой кислоты [28].
Существует мнение, что витаминно-минеральные комплексы (ВМК) часто вызывают аллергические реакции. Клинические исследования препарата элевит пронаталь продемонстрировали не только эффективность в предупреждении ВПР, но и хорошую переносимось. Поэтому его применение не должно сопровождаться страхом возникновения аллергии.
Современное многообразие поливитаминов, представленных на рынке, затрудняет выбор препарата. Проведенные исследования свидетельствуют, что единственным препаратом, имеющим доказательную базу, является витаминно-минеральный комплекс элевит пронаталь. В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании препарата элевит пронаталь принимали участие 4753 женщины, при этом продолжительность исследования составила 6 лет. Элевит пронаталь показал значительную эффективность в снижении риска врожденных пороков развития, а также способствовал улучшению самочувствия матери. Результаты исследования показали, что прием препарата снижал риск развития дефектов нервной трубки плода на 92%. Витаминно-минеральный комплекс элевит пронаталь содержит витамины в оптимальном для беременных количестве: фолиевая кислота – 0,8 мг; витамин А – 1,2 мг; витамин В1 – 1,6 мг; витамин В2 – 1,8 мг; витамин В6 – 2,6 мг; витамин В12 – 4 мкг, витамин С – 100 мг; витамин Д3 –12,5 мкг; витамин Е – 15 мг; биотин – 0,2 мг; пантотенат кальция – 10 мг; никотинамид – 19 мг. Препарат принимается внутрь после еды по 1 таблетке в сутки за 1 месяц до беременности, в период беременности, после родов и в период грудного вскармливания. Элевит пронаталь рекомендован для профилактики дефицитных состояний фолиевой кислоты, может использоваться для профилактики врожденной патологии в рамках комплексной программы, включающей медико-генетическое обследование (кариотипирование супругов, определение носительства мутаций фенилкетонурии и муковисцидоза, молекулярное тестирование генов предрасположенности, таких как ген метилен-ТГФ-редуктазы, определение уровня гомоцистеина в плазме крови). Кроме того, установлено, что элевит пронаталь уменьшает выраженность тошноты и рвоты у беременных [7].
Таким образом, прегравидарная подготовка должна включать достаточное количество витаминов, минералов, фолиевой кислоты у женщин, планирующих беременность. Элевит пронаталь – мультивитаминный комплекс для планирующих беременность, в период беременности и при кормлении грудью с клинически доказанной эффективностью в предупреждении многих пороков развития плода, прием которого способствует улучшению здоровья женщины и рождению здоровых детей.
