1ФГБОУ ВО Ставропольский государственный медицинский университет, Россия;
2Ингушская республиканская клиническая больница, Назрань, Республика Ингушетия
Цель исследования. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, с целью оценки эффективности медикаментозного лечения у больных с сочетанными пролиферативными заболеваниями матки.
Материал и методы. В обзор включены данные отечественных и зарубежных статей, включенных в базы PUBMED и РИНЦ, опубликованные за последние 10 лет.
Результаты. Описана высокая распространенность сочетанных заболеваний матки (лейомиомы, аденомиоза и гиперплазии эндометрия), в том числе у женщин трудоспособного возраста. Лечение таких больных охватывает широкий спектр консервативных и хирургических методов. Главными целями медикаментозного лечения сочетанных заболеваний матки являются: улучшение качества жизни, ослабление боли и кровотечений, возможность избежать хирургической операции и решение проблемы деторождения. С целью оптимизации соотношения профилей эффективности, безопасности и переносимости лечения возможно использование преимуществ аГнРГ (3–4 мес.) и диеногеста (длительно) при их последовательном назначении.
Заключение. Разработка алгоритма лечения с помощью последовательных курсов препаратами различного класса представляется перспективной и требует дальнейшего изучения.
сочетанные заболевания матки
агонисты гонадотропина-рилизинг-гормона
диеногест
миома
эндометриоз
гиперплазия эндометрия
Высокая распространенность сочетанных доброкачественных заболеваний матки, обусловленная общностью этиологии, факторов риска и схожим патогенезом, требует комплексного решения проблемы и персонифицированного подхода к лечению.
Наиболее часто встречающейся доброкачественной опухолью у женщин репродуктивного периода является лейомиома матки. Согласно данным литературы, лейомиома матки встречается более чем у 75% женщин репродуктивного возраста, в том числе в 20–25% – старше 35 лет и у 70% – старше 50 лет [1–3].
Второе место в структуре гинекологической заболеваемости (после инфекционных заболеваний) занимает гиперплазия эндометрия (до 40%) [4].
Распространенность эндометриоза среди женщин репродуктивного возраста, по данным литературы, составляет 7–15%, то есть 1 из 10 женщин страдает эндометриозом [5].
Гиперплазия эндометрия часто сочетается с миомой матки и аденомиозом – от 30 до 76,8%. Наиболее частой сопутствующей патологией аденомиоза (внутреннего эндометриоза) является именно миома матки – в 80–85% случаев. Аденомиоз часто сочетается с различными формами наружного генитального эндометриоза (НГЭ) (по различным данным до 70% пациенток) [2, 3, 6].
Клинические проявления сочетанных заболеваний матки включают маточные кровотечения, боль, бесплодие, и, как следствие, снижение качества жизни и трудоспособности [7].
Широкая распространенность гормонально зависимых заболеваний органов женской репродуктивной системы (миома матки, аденомиоз, гиперплазия эндометрия) обусловливает сложность подбора индивидуальной терапии у молодых женщин.
Запоздалое лечение и бессистемный выбор гормональных препаратов, подобранных без учета особенностей таких больных, часто приводит к гормонорезистентности в процессе терапии и, в конечном счете, к радикальной операции.
Гистерэктомия остается наиболее частой операцией в гинекологии, например в США производится свыше 400 000 операций в год (1 из 3 женщин к 60 годам остается без матки). При этом в исследовании, проведенном в 52 клиниках США, представлены данные, что альтернативные методы лечения были недостаточно использованы более чем у трех тысяч больных, подвергшихся гистерэктомии [8].
Несмотря на расширение и совершенствование органосохраняющих хирургических методов лечения как альтернативы радикальному вмешательству, такая тактика также не является оптимальной [9].
Целью нашего анализа была оценка эффективности медикаментозного лечения у больных, имеющих клинические, ультразвуковые и гистологические критерии сочетанных пролиферативных заболеваний матки: лейомиомы, аденомиоза и гиперплазии эндометрия.
Главными составляющими эффективности медикаментозной терапии сочетанных заболеваний матки являются: нормализация менструальной функции, ослабление боли, сохранение репродуктивного здоровья, улучшение качества жизни и возможность избежать операции [10]. При выборе эффективного лечения больных с сочетанными пролиферативными заболеваниями матки приоритетное значение должны иметь те задачи, которые возникают перед врачом при обследовании конкретной пациентки. Сохранение органа при сочетанных заболеваниях матки имеет приоритетное значение, поскольку они чаще встречаются у женщин репродуктивного возраста.
Доказанными факторами риска общего патогенеза являются: относительная гиперэстрогения, связанная с изменением метаболизма стероидов с нарушением углеводного и жирового обмена, которые являются или генетически обусловленными, или возникают под длительным неблагоприятным воздействием факторов внешней среды [11].
Особую роль отводят факторам воспаления, нарушениям в иммунной системе и травматизации базального слоя эндометрия. При этом ни одна из существующих гипотез не дает полного понимания биологических основ развития сочетанных пролиферативных заболеваний матки [12].
На ключевые механизмы, играющие роль в развитии пролиферативных заболеваний матки, воздействуют агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) [13, 14].
Применение аГнРГ обеспечивает значительное уменьшение размеров и объема узлов лейомиомы, а также объема матки в целом. В исследовании N. Kanelopulus, включавшем 35 пациенток с симптоматической лейомиомой матки 32–48 лет, доказано, что терапия трипторелином в дозировке 3,75 мг 1 раз в 28 дней привела к уменьшению объема миомы на 51,8% через 6 месяцев лечения [15].
Также исследована эффективность аГнРГ при аденомиозе. У 40 пациенток с впервые диагностированным аденомиозом в возрасте от 19 до 40 лет аГнРГ обеспечивали значительное уменьшение объема матки [16].
АГнРГ демонстрируют значимое положительное влияние на восстановление репродуктивной функции [17, 18–21]. При этом отмечено восстановление естественной фертильности при использовании комбинированного хирургического и гормонального лечения эндометриоза (трипторелин 3,75 мг 1 раз в 28 дней в течение 3 месяцев) у молодых женщин с сохраненным овариальным резервом в отсутствие мужского фактора бесплодия. При наличии эндометриоза III–IV степени распространения возможно более длительное применение аГнРГ – до 6 месяцев. Наиболее часто беременность наступала в первые 6–8 месяцев после проведенного лечения. Частота наступления беременности составила после комбинированного лечения 52,1% у больных с I–II степенью распространения наружного генитального эндометриоза и 39,8% при III–IV степени распространения. У пациенток без медикаментозного лечения в результате выжидательной тактики удалось восстановить репродуктивную функцию в 29,3% случаев. Следовательно, применение аГнРГ способствует сохранению овариального резерва, повышает частоту наступления беременности в естественном цикле и предотвращает рецидив заболевания.
В старшем репродуктивном возрасте, при сниженных показателях овариального резерва, наличии сочетанного бесплодия показано применение вспомогательных репродуктивных технологий, при этом аГнРГ включаются в схемы стимуляции яичников – «супердлинные» и «длинные» протоколы ЭКО.
Применение аГнРГ для предоперационной подготовки больных с лейомиомой матки позволяет добиться наступления беременности почти в каждом втором случае и значительно оптимизирует лапароскопическую миомэктомию при нарушениях репродуктивной функции [22, 23].
Предоперационная терапия аГнРГ играет значительную роль в предотвращении развития послеоперационных спаек [13, 24]. АГнРГ в реализации противоспаечных механизмов способны: уменьшать воспалительный ответ; влиять на кровоток в сосудах малого таза; уменьшать выработку ГнРГ; уменьшать локальный ангиогенез путем воздействия на сосудисто-эндотелиальный фактор роста и фактор роста фибробластов; подавлять продукцию эстроген-зависимых факторов роста и паракринных медиаторов.
Ведение больных с сочетанными заболеваниями матки нередко затрудняет чрезвычайно вариабельная клиническая картина и тяжесть симптомов. Ключевое значение при ведении таких пациенток имеет ранняя диагностика и правильный выбор адекватных органосохраняющих методов лечения. После курса аГнРГ продолжительностью 3–6 месяцев при сочетанных заболеваниях (аденомиоз + лейомиома матки) целесообразно назначение диеногеста с целью долгосрочного ослабления боли и существенного уменьшения нерегулярных маточных кровотечений [25–27].
Потенцирование эффективности лечения при последовательном использовании аГнРГ и диеногеста в дозе 2 мг/сутки при сочетанных доброкачественных опухолях и гиперпластических процессах матки позволяет увеличить продолжительность лечения [28–30].
Режимы лечения подбираются индивидуально, но наилучшие результаты симптоматического эффекта при минимальных побочных проявлениях получены при длительном применении препаратов, содержащих диеногест, а при гистологическом подтверждении гиперплазии эндометрия – их комбинации с внутриматочным средством, содержащим левоноргестрел [31, 32]. Это альтернативный подход применяющейся схеме с аГнРГ, вызывающих гипогонадотропное/гипогонадное состояние [33].
Сложности в выборе терапии всегда связаны с отсутствием единого диагноза, включающего различные сочетания пролиферативных процессов матки [34].
В этой связи выбор лечения должен основываться на клинических протоколах и медико-экономических стандартах, выработанных для каждой отдельной нозологии.
Заключение
Лечение сочетанных пролиферативных процессов матки представляет особые трудности и часто требует наиболее мощного ингибирующего воздействия, например с помощью аГнРГ, для достижения быстрого эффекта.
С целью оптимизации соотношения профилей эффективности, безопасности и переносимости лечения возможно использование преимуществ аГнРГ (трипторелина) (3–4 мес.) и диеногеста (длительно) при их последовательном назначении. Стоимость лечения импортными аГнРГ ограничивает их широкое применение. В настоящее время в рамках программы импортозамещения начат выпуск российского препарата трипторелин-лонг 3,75 мг (лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения (ООО «Натива», Россия). Данный препарат зарегистрирован для лечения миомы матки, эндометриоза и применения в программах вспомогательных репродуктивных технологий для лечения женского бесплодия.
Разработка алгоритма лечения сочетанных доброкачественных заболеваний матки с помощью последовательных курсов препаратами различного класса представляется перспективной и требует дальнейшего изучения.
1. Lethaby A., Vollenhoven B., Sowter M. Pre-operative GnRH analogue therapy before hysterectomy or myomectomy for uterine fibroids. Cochrane Database Syst. Rev. 2001; (2): CD000547.
2. Committee on Practice Bulletins-Gynecology. Practice bulletin no. 36: management of abnormal uterine bleeding associated with ovulatory dysfunction. Obstet. Gynecol. 2013; 122(1): 176-85.
3. Corona L.E., Swenson C.W., Sheetz K.H., Shelby G., Berger M.B., Pearlman M.D. et al. Use of other treatments before hysterectomy for benign conditions in a statewide hospital collaborative. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015; 212(3): 304. e1-7.
4. Abu Hashim H., Ghayaty E., Rakhawy M. Levonorgestrel-releasing intrauterine system versus oral progestins for non-atypical endometrial hyperplasia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015; 213(4): 469-78.
5. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. М.: Медицина; 1996. 330с.
6. Kumbak B., Oral E., Bukulmez O. Female obesity and assisted reproductive technologies. Semin. Reprod. Med. 2015; 30(6): 507-16.
7. Kovac S.R., Barhan S., Lister M., Tucker L., Bishop M., Das A. Guidelines for the selection of the route of hysterectomy: application in a resident clinic population. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002; 187(6): 1521-7.
8. Bergholt T., Eriksen L., Berendt N., Jacobsen M., Hertz J.B. Prevalence and risk factors of adenomyosis at hysterectomy. Hum. Reprod. 2001; 16(11): 2418-21.
9. Гуриев Т.Д., Сидорова И.С., Унанян А.Л. Сочетание миомы матки и аденомиоза. Пособие для врачей. М.: МИА; 2012.
10. Hamdan M., Omar S.Z., Dunselman G., Cheong Y. Influence of endometriosis on assisted reproductive technology outcomes: a systematic review and meta-analysis. Obstet. Gynecol. 2015; 125(1): 79-88.
11. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Treatment of pelvic pain associated with endometriosis. Fertil. Steril. 2008; 90(5 Suppl.): S260-9.
12. Jensen J.T., Hitt E. et al. Abnormal Menstrual Bleeding: New Definitions, New Strategies; NSAIDs May Treat Excessive Bleeding in Women With IUDs Drug & Reference Information American Society for Reproductive Medicine (ASRM). 65th Annual Meeting of the American Society for Reproductive Medicine. Atlanta, Georgia, October 18-21, 2009. Abstract O-107. Presented October 21, 2009.
13. Zhang Y., Sun L., Guo Y. et al. The impact of preoperative gonadotropin-releasing hormone agonist treatment on women with uterine fibroids: a meta-analysis. Obstet. Gynecol. Surv. 2014; 69: 100-8.
14. Kupker W. Paracrine changes in the peritoneal environment of women with endometriosis. Hum. Reprod. Update. 1998; 4(5): 719-23.
15. Kanelopulus N. Doppler-ultrasound as a predictor of uterine fibroid response to GnRH therapy. Int. J. Gynecol. Obstet. 2003; 82: 41-7.
16. Kang J.L., Wang X.X., Nie M.L., Huang X.H. Efficacy of gonadotropin-releasing hormone agonist and an extended-interval dosing regimen in the treatment of patients with adenomyosis and endometriosis. Gynecol. Obstet. Invest. 2010; 69(2): 73-7.
17. Кулаков В.И., Леонов Б.В., Корнеева И.Е., Смольникова В.Ю. Применение препарата аГнРГ диферелина в клинике бесплодия. Акушерство и гинекология. 2002; 4: 65-8. [Kulakov V.I., Leonov B.V., Korneeva I.E., Smolnikova V.Yu.
The use of the drug aHnRG dipherylin in the infertility clinic. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2002; (4): 65-8. (in Russian)]
18. Геркулов Д.А. Место гормональной терапии в преодолении бесплодия, ассоциированного с тяжелыми формами эндометриоза. Журнал акушерства и женских болезней. 2015; 64(5): 32-5.
19. Клинышкова Т.В., Перфильева О.Н. Эффективность лечения пациенток с бесплодием и эндометриозом яичников. Гинекология. 2014; 6: 54-7.
20. Яковлева Н.В., Агаджанян К.В. Комбинированный метод лечения пациенток с бесплодием, ассоциированным с наружным генитальным эндометриозом. В кн.: Многопрофильная больница: проблемы и решения: Материалы III Всероссийской научно-практической конференции (г. Ленинск-Кузнецкий, 9-10 сент. 2010 г.). Новосибирск; 2010: 246-7.
21. Краснопольская К.В., Горский С.Л., Митюшина Н.Г., Кабанова Д.И. Новые подходы к повышению эффективности ЭКО при эндометриоз-ассоциированном бесплодии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2009; 9(1): 53-6.
22. Davidson B., Abeler V.M., Førsund M., Holth A., Yang Y., Kobayashi Y. et al. Gene expression signatures of primary and metastatic uterine leiomyosarcoma. Hum. Pathol. 2014; 45(4): 691-700.
23. Dubuisson J.B., Charron C.H., Fauconnier A., Kreiker G. Laparoscopic myomectomy and myolysis. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1997; 9(4): 233-8.
24. Di Nardo M.A. Pelvic adhesion and gonadotropin-releasing hormone analogue: effects of triptorelin acetate depot on coagulation and fibrinolytic activities. Reprod. Sci. 2012; 19(6): 615-22. doi: 10.1177/1933719111428517.
25. Ota Y., Andou M., Yanai S., Nakajima S., Fukuda M., Takano M. et al. Long-term administration of dienogest reduces recurrence after excision of endometrioma. J. Endometr. Pelvic Pain Disord. 2015; 7(2): 63-67
26. Petraglia F., Hornung D., Seitz C., Faustmann T., Gerlinger C.., Luisi S. et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch. Gynecol. Obstet. 2012; 285(1): 167-73.
27. Kitawaki J., Kusuki I., Yamanaka K., Suganuma I. Maintenance therapy with dienogest following gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for endometriosis-associated pelvic pain. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011; 157(2) 212-6.
28. Sugimoto K., Nagata C., Hayashi H., Yanagida S., Okamoto A. Use of dienogest over 53weeks for the treatment of endometriosis. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2015; 41(12): 1921-6.
29. Adachi K., Takahashi K., Nakamura K. et al. Postoperative administration of dienogest for suppressing recurrence of disease and relieving pain in subjects with ovarian endometriomas. Gynecol. Endocrinol. 2016; 32(8): 646-9.
30. Lee D.Y., Lee J.Y., Seo J.W., Yoon B.K., Choi D. Gonadotropin-releasing hormone agonist with add–back treatment is as effective and tolerable as dienogest in preventing pain recurrence after laparoscopic surgery for endometriosis. Arch. Gynecol. Obstet. 2016; 294(6): 1257-63.
31. Taran F.A., Weaver A.L., Coddington C.C. Characteristics indicating adenomyosis coexisting with leiomyomas: a case-control study. Hum. Reprod. 2010; 25(5): 1177-82.
32. Davis L., Kennedy S.S.., Moore J., Prentice A. Modern combined oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; (3): CD001019.
33. Al Kadri H., Hassan S., Al-Fozan H.M., Hajeer A. Hormone therapy for endometriosis and surgical menopause. Cochrane Database Syst. Rev. 2009; (1): CD005997.
34. Красильников И.А., Машкова И.В., Мусийчук Ю.И., Солдатенкова Ж.М. Пособие по освоению Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (десятый пересмотр). Для врачей и специалистов по статистике. СПб.; 2008.
Поступила 16.06.2017
Принята в печать 23.06.2017
Гаспарян Сусанна Арташесовна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ИДПО ФГБОУ ВО Ставропольский государственный медицинский университет Минздрава России. Адрес: 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310
Сафонова Ольга Александровна, аспирант кафедры акушерства и гинекологии ИДПО ФГБОУ ВО Ставропольский государственный медицинский университет Минздрава России. Адрес: 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310
Нальгиева Марина Илесовна, зав. гинекологическим отделением Ингушской республиканской клинической больницы.
Адрес: 386101, Республика Ингушетия, г. Назрань, ул. Муталиева, д. 11
Хрипунова Алеся Александровна, к.м.н., доцент кафедры общественного здоровья, организации здравоохранения и медицинской информатики ФГБОУ ВО Ставропольский государственный медицинский университет Минздрава России. Адрес: 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310
Для цитирования: Гаспарян С.А., Сафонова О.А., Нальгиева М.И., Хрипунова А.А. Современные подходы к медикаментозной терапии сочетанных заболеваний матки. Акушерство и гинекология. 2017; 7: 150-4.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.7.150-4