В современном акушерстве и перинатологии вопросы, связанные с осложнениями гестационного периода, в основе которых лежат нарушения в системе «мать – плацента – плод», являются чрезвычайно актуальными. Одним из частых проявлений урогенитальных инфекций у беременных высокого риска по инфицированию плода является фетоплацентарная недостаточность (ФПН) [1–4]. Частота возникновения плацентарной дисфункции колеблется от 20 до 50% в зависимости от факторов, отягощающих беременность. Высокая частота обусловлена повышением соматической и гинекологической заболеваемости среди женщин репродуктивного возраста и количества беременных с хроническими инфекциями бактериальной и вирусной этиологии [5]. К группе риска развития инфекционной патологии у матери, плода и новорожденного относится 25% беременных [6]. При воздействии микробных токсинов и их метаболитов может развиваться дисфункция плаценты, приводящая к развитию гипотрофии плода, снижению его сопротивляемости к воздействию инфекционного агента.
Инфекционные процессы сопровождаются повреждением плацентарных мембран, что реализуется в ФПН [1, 2, 7]. Частота развития плацентарной недостаточности у женщин на фоне бактериально-вирусной инфекции составляет 60% и зависит от вида возбудителя [6, 8], а к факторам риска развития ее на фоне инфекции относятся: первичное инфицирование во время данной беременности, наличие смешанной инфекционной патологии, отягощенный акушерско-гинекологический и инфекционный анамнез, рецидивы инфекции во время гестации и др. [9].
При всех вариантах внутриутробного инфицирования (вирусная, бактериальная, хламидийная или микст-инфекции) отмечается высокая частота поражений последа с картиной хронического воспаления [10]. В воспалительный процесс последовательно вовлекаются околоплодные оболочки, инфекционный агент проникает в амниотическую полость и развивается так называемый синдром инфекции околоплодных вод, к проявлениям которого относятся хориодецидуит, фуникулит, заражение плода, плацентит, многоводие [11, 12].
Важное место в развитии внутриутробного инфицирования занимает восходящий путь, при котором плацента вовлекается в инфекционный процесс вторично, через инфицированные околоплодные воды и становится не столько барьером, сколько резервуаром для инфекции [13, 14]. Исследования последних лет свидетельствуют о том, что восходящее инфицирование родовых путей в большинстве случаев является пусковым механизмом и способствует развитию прогрессирующего воспаления в плаценте, что может быть угрозой для дальнейшего благополучного развития беременности на любом ее сроке; в 66% случаев является причиной ее самопроизвольного прерывания или преждевременного родоразрешения [13, 15–17].
Развитие плацентита в случае инфицирования плода характеризуется типовыми нарушениями структуры и функции, микроциркуляции, гемостаза, гемореологии и трофики плода [18–20]. Развитие комплекса сосудистых и тканевых изменений в плаценте, свойственных воспалению, сопровождается нарушением ее гормоно- и цитокинпродуцирующей функций [21–23].
Исследования баланса про- и противовоспалительных цитокинов представляют определенный интерес в изучении патогенеза ФПН. В работах Н.А. Щербина, А.А. Останина [24, 25] показано, что иммунные нарушения проявляются усилением продукции фактора некроза опухоли при одновременном снижении уровней интерлейкинов 4, 10, 13. Авторы делают вывод, что формирование ФПН ассоциировано с иммунными дисфункциями, возникающими во II триместре беременности, а полученные данные в отношении цитокинового профиля можно использовать в качестве дополнительных предикторных факторов при создании диагностической модели, эффективной в прогнозе вероятного риска развития ФПН.
Стереотипная динамика сосудистых и тканевых изменений свойственна острому инфекционному воспалению различных отделов урогенитального тракта беременных, сопровождающегося инфицированием околоплодного яйца, плода и новорожденного. Таким образом, очевидно, что важнейшим типовым патологическим процессом, составляющим основу внутриутробного инфицирования, является воспаление, которое может носить характер острой, хронической и рецидивирующей форм патологии. К настоящему моменту четко определены общие закономерности развития сосудисто-тканевых изменений при различных вариантах воспаления, зависящие лишь от специфических особенностей возбудителя инфекции [1, 8, 26]. При этом характер морфофункциональных изменений со стороны плода при его инфицировании в значительной мере определяется сроками гестации, а не только биологическими особенностями возбудителя [27].
Продуктивный компонент воспалительной реакции начинает формироваться в конце эмбриогенеза и в начальный период фетогенеза. В случае воздействия инфекционного патогенного фактора на организмы матери и плода в этот период возникают процессы патологических изменений со стороны внутренних органов последнего, связанные с нарушением транспортной, трофической, эндокринной, метаболической, антитоксической функций плаценты [28, 29].
В позднем фетальном периоде еще не сформированы окончательно механизмы развития воспалительного процесса плода. В ответ на инфицирование у последнего развиваются альтернативно пролиферативные изменения. К ним присоединяются типовые нарушения со стороны микроциркуляторного русла. Однако характерной особенностью воспалительного процесса в фетальном периоде является отсутствие эффекторных местных и системных специфических и неспецифических механизмов защиты, обеспечивающих формирование плацентарного барьера. Последнее определяет генерализацию инфекции при инфицировании плода, развитие ареактивных некрозов в различных органах. Подобный тип воспалительной реакции характерен для вирусной инфекции [3, 30]. Последнее связано со способностью вирусов поражать эндотелий сосудов плаценты, особенно в период обострения [31].
Воспалительный процесс является одной из причин эндотелиальной дисфункции [19]. Известно, что сосудистая сеть плаценты обладает пластичностью и динамически изменяется в течение беременности. Нормальное течение гестации, как и всего процесса репродукции в целом (овуляция, имплантация, плацентация), зависит от состояния ангиогенеза, продукции ангиогенных факторов, контролирующих рост, развитие и регресс сосудов, а также стимулирующих пролиферацию клеток и тканей [32]. В настоящее время установлено, что система плацентарных факторов роста регулирует рост и функцию сосудов плаценты. С одной стороны, они являются стимуляторами ангиогенеза (сосудисто-эндотелиальный фактор роста, фактор роста плаценты), а, с другой – посредством аутокринного механизма регулируют метаболическую активность трофобласта [33, 34]. Хронические инфекции, постоянно присутствующие в организме, вызывают активацию эндотелия на протяжении длительного времени, а эндотелиопатия является причиной тромбоза и ишемии сосудов плаценты с ранних сроков [7, 35].
Нарушение процессов клеточной регуляции, обусловленное изменением продукции и функциональной активности факторов роста, обеспечивающих развитие плаценты, формирование ее сосудистой системы, является одной из основополагающих причин, приводящих к развитию недостаточности фетоплацентарного комплекса [36]. Независимо от генеза плацентарной недостаточности основным звеном в ее патогенезе является дисфункция эндотелия, а процессы, происходящие в сосудисто-тромбоцитарном звене, приводят к метаболическим нарушениям в системе «мать-плацента-плод». Изучение ангиогенных факторов инфицирования плода показало, что реализация внутриутробной инфекции сопровождается формированием ангиогенеза в системе параплацентарной регуляции [37].
Инфекционно-воспалительные заболевания – важная причина поражения фетоплацентарного комплекса с нарушением объема околоплодных вод и развитием много- или маловодия. В последнем случае 72% детей (в 2,4 раза больше, чем при нормальном объеме) рождаются с клиническими проявлениями внутриутробного инфицирования, задержкой внутриутробного развития и другими осложнениями [11].
Таким образом, воздействие инфекционного фактора при истощении компенсаторно-приспособительных реакций всех звеньев в функционировании системы «мать – плацента – плод» способствует инфекционному поражению плаценты и, как следствие, поражению плода. Инфицирование сопровождается развитием токсинемии, расстройствами метаболизма, функциональными нарушениями фетоплацентарного комплекса [38].
ФПН зачастую является предиктором тяжелых акушерских осложнений, приводящим к неблагоприятным перинатальным исходам, и является причиной перинатальной смертности в 46% случаев, заболеваемости новорожденных – в 40% случаев и обусловливают 69% мертворождений [5]. В период ранней плацентации при воздействии инфекционного фактора может происходить формирование первичной плацентарной недостаточности с самопроизвольным прерыванием беременности [39]. Ряд авторов отмечают, что нарушение развития плаценты на ранних сроках беременности, вызванное воспалительным ответом на внедрение возбудителя инфекционной природы, может приводить к формированию плацентарного оксидативного стресса, следствием чего является невынашивание беременности и преждевременные роды [5]. В сроки, когда плацента уже сформирована, развивается симптомокомплекс, проявляющийся клинической гипоксией и задержкой роста плода, аномальным количеством околоплодных вод, нарушением маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики и угрозой прерывания беременности [40–42].
Согласно современным представлениям о формировании и функционировании фетоплацентарного комплекса, важная роль отводится оптимальному влиянию взаимозависимых ангиогенных факторов, факторов роста и запрограммированной клеточной гибели [36, 43, 44]. В нормально функционирующей плаценте на протяжении всего гестационного процесса отмечается нарастание апоптоза с вовлечением его в механизмы ее васкулогенеза [45, 46], поскольку формирование сосудистого русла требуют удаления клеток, выполнивших свою функцию.
Процесс формирования и функционирования системы мать – плацента – плод находится под контролем единых по своей биологической сущности и взаимопротивоположных по биологическому эффекту процессов клеточной пролиферации, обусловленной действием факторов роста и апоптоза [46]. Клеточная пролиферация и запрограммированная клеточная гибель являются разнонаправленными процессами, определяющими судьбу конкретной клетки в клеточной популяции. Отдельными исследованиями [34, 43, 44] показано, что сроки реализации и степень тяжести плацентарной недостаточности обусловлены степенью дезадаптации эндотелиальной системы, активацией иммунопатологических реакцией в плаценте, проявляющихся индуцированной трофобластом запрограммированной клеточной гибелью лимфоцитов, изменениями регуляции клеточной пролиферации. Наличие корреляции между маркерами эндотелиальной дисфункции, апоптоза и клеточной пролиферации указывает на тесную патогенетическую связь между нарушениями ангиогенеза, функций сосудистого эндотелия, иммунопатологическими и пролиферативными процессами у беременных с плацентарной недостаточностью, в том числе и инфекционного генеза [19, 46].
Формирование плаценты является инвазивным процессом и неотъемлемо связано с разрушением базальной мембраны и экстрацеллюлярного матрикса, в котором принимают участие целый ряд ферментов, в том числе матриксные металлопротеиназы (ММП), основное значение которых состоит в регуляции и активации интенсивной тканевой перестройки. Представленные в неактивной форме, после транспортировки в межклеточное пространство ММП активизируются целым каскадом других протеиназ [16, 47, 48].
В результате формирования плаценты происходит пролиферация клеток и перестройка в локальной сосудистой системе, сопровождающаяся активной деятельностью этих ферментов, что важно для успешного развития и течения беременности [47, 48]. Поэтому оценка уровня ММП является не только важным прогностическим фактором, но и мониторинговым показателем, отражающим успешное формирование плаценты. Влияние специфических активаторов или тканевых ингибиторов ММП на их активность приводит к изменению течения всего процесса формирования плаценты. В последней представлено много изоформ ММП, но, как показано, активное участие в данном процессе принимают только ферменты 2-го и 9-го типов [16, 49].
Как указывалось выше, контроль роста и развития плаценты осуществляется также и ангиогенными факторами, одним из которых является фактор роста плаценты, оказывающий влияние на процессы миграции и инвазии клеток трофобласта. Изменение его уровня коррелирует с различными нарушениями функционирования плаценты в процессе гестации. Снижение содержания этого фактора в сыворотке крови беременных может указывать на нарушение пролиферации трофобласта и, как следствие, способствует повышению проницаемости сосудов [20, 48]. В результате происходит поверхностная инвазия трофобласта в спиральные артерии на ранних сроках беременности [50].
Несмотря на достаточно большое количество исследований по вопросу механизмов развития ФПН, полученные в их процессе данные носят иногда противоречивый характер. Поэтому поиск новых критериев прогнозирования и диагностики ФПН, в частности, при урогенитальных инфекциях и высокой степени риска развития инфицирования плода являются перспективными и могут быть определены более широкими возможностями в поиске предикторных показателей, отражающих состояние основных гомеостатических систем, участвующих в формировании фетоплацентарного комплекса.
