Гестагены относятся к группе стероидных гормонов и включают в себя как натуральный прогестерон, синтезируемый яичниками и плацентой, так и большое количество синтетических гестагенов. В клинической практике гестагены стали применяться после того, как в 1934 г. A.F. Butenandt впервые выделил вещество, обладающее прогестероновой активностью, a K.H. Slotta точно расшифровал структуру прогестерона. За методику синтеза прогестерона A.F. Butenandt и его группа в 1935 г. были удостоены Нобелевской премии. Дальнейшее изучение процессов синтеза половых стероидных гормонов, их метаболизма, а также экспрессии рецепторов к этим гормонам в различных органах и тканях женского организма и особенностей взаимодействия стероидов с этими рецепторами способствовало раскрытию механизмов развития ряда дисгормональных заболеваний у женщин и созданию медикаментозных препаратов, обладающих свойствами половых стероидных гормонов.
Механизм действия всех гестагенов обусловлен воздействием на стероидные рецепторы. Существует 5 типов стероидных рецепторов: для глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрагенов, гестагенов и андрогенов. При этом, специфически связываясь с гестагеновыми рецепторами, что и определяет их прогестагенное действие, они могут в той или иной степени взаимодействовать со всеми типами стероидных рецепторов.
Прогестерон — естественный стероидный гормон, который вырабатывается яичниками и плацентой. Само название объясняет его основное предназначение: pro gestatio, т. е. для беременности. При нормальной функции яичников прогестерон поступает в организм женщины во второй фазе менструального цикла, когда после овуляции формируется желтое тело. По мере нарастания функциональной активности желтого тела выработка им прогестерона увеличивается, а к концу менструального цикла, в связи с обратным развитием желтого тела, снижается. Это способствует циклическому отторжению эндометрия. Наступление беременности, сопровождающееся сохранением функциональной активности желтого тела, характеризуется постепенно повышающейся выработкой прогестерона. Начиная с 4-го месяца беременности местом образования прогестерона становится плацента, из которой он поступает в организм женщины в возрастающих количествах, и лишь незадолго до родов высвобождение его снижается [4, 7]. Исходя из механизма действия, прогестерон выполняет в организме следующие функции:
— способствует преобразованию эндометрия из состояния пролиферации в состояние секреции;
— инициирует отторжение эндометрия или переход в «предбеременное» состояние;
— противодействует повышению пролиферации эндометрия в присутствии эстрогенов, вызывая обратное развитие его аденоматозной гиперплазии;
— расслабляет маточную мускулатуру, увеличивая потенциал покоя миометрия;
— уменьшает сократимость маточных труб; — увеличивает вязкость цервикальной слизи.
В практической деятельности врача-гинеколога в настоящее время используется большое количество различных гестагенов, которые подразделяются на следующие группы:
1. Натуральный прогестерон:
· для парентерального применения (мази, гели, инъекционные растворы),
· для интравагинального применения (микронизированный).
2. Ретропрогестерон: дидрогестерон.
3. Производные 17-ОП: медроксипрогестерон, мегестрол, хлормадинон, ципротерон.
4. Производные 19-нортестостерона: нортиндрон, нортинодрел, линестренол, норэтиндрона ацетат, этинодиола диацетат, левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, норгестимат.
5. Производные спиронолактона: дроспиренон.
Большое количество разнообразных гестагенов, которые синтезированы на сегодняшний день, позволяет индивидуально выбрать гормональный препарат с учетом как его гестагенной активности, так и выраженности андрогенного, эстрогенного или глюкокортикоидного эффекта. Производные 17-ОП, 19-нортестостерона и спиронолактона применяются в составе оральных контрацептивов и препаратов для заместительной гормональной терапии. Контрацептивное действие гестагенов обусловлено их способностью замедлять перистальтику маточных труб, вызывать раннюю секреторную трансформацию эндометрия, что оказывает антиимплантационное действие, и повышать вязкость цервикальной слизи. В составе заместительной гормональной терапии гестагены оказывают протекторное действие на эндометрий. Это их действие используется также при лечении гиперпластических процессов эндометрия.
Хорошо известно, что недостаток прогестерона в организме является одной из причин нарушений менструального цикла, бесплодия и спонтанного прерывания беременности. Это связано с тем, что снижение продукции прогестерона желтым телом (гипофункция желтого тела) приводит к недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) и подавлению про-гестероновых рецепторов в эпителиальных клетках эндометрия. Это вызывает ухудшение рецептивности эндометрия к моменту имплантации плодного яйца, что имеет огромное значение, поскольку существует «окно имплантации», которое открывается между 20-м и 24-м днями цикла (от 6-го до 10-го дня с момента овуляции). Отложенное по времени развитие эндометрия является одной из главных причин снижения фертильности у женщин с НЛФ, поскольку очень важным фактором для развития и сохранения беременности является синхронность между процессами созревания эндометрия и имплантацией. Ряд авторов [8, 10] считают, что патогенез бесплодия и невынашивания у женщин с НЛФ реализуется двумя путями: с одной стороны, не запускаются иммунные механизмы защиты трофобласта (за счет снижения синтеза прогестерониндуцированного блокирующего фактора — ПИБФ), а с другой стороны снижается рецептивность эндометрия и происходит неадекватная секреторная трансформация пролиферативного эндометрия.
Следовательно, одним из важных показаний для назначения гестагенов является поддержка функции желтого тела (коррекция НЛФ) как в естественном цикле, так и в циклах стимуляции овуляции. С этой целью используются как натуральные, так и синтетические гестагены. Из всего многообразия препаратов прогестагенов существует только один природный прогестаген, имеющий биологическое значение, — прогестерон. Однако в связи с особенностями введения препарата (инъекционный путь) его применение ограничено поддержкой второй фазы индуцированного цикла в программах ЭКО.
На сегодняшний день для поддержки функции желтого тела и как следствие лечения бесплодия, вызванного НЛФ, наиболее широко применяются микронизированный прогестерон и дидрогестерон (дюфастон) [3].
Дидрогестерон (дюфастон), являясь уникальным аналогом (пространственным изомером натурального прогестерона), не дает андрогенного и анаболического эффекта, обеспечивает полную секреторную активность эндометрия, способствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови, не оказывает отрицательного влияния на углеводный обмен и не вызывает изменений в системе гемостаза. Препарат безопасен и хорошо переносится. Благодаря ретростероидной структуре он обладает более высокой способностью связываться с прогестероновыми рецепторами, чем натуральный прогестерон, поэтому эффективен в более низких дозах. В связи с этим применение препарата возможно при всех случаях относительного или абсолютного дефицита эндогенного прогестерона, к которым, в частности, относятся нарушения менструального цикла (дисменорея, дисфункциональные маточные кровотечения и т.д.), эндометриоз, предменструальный синдром, гиперпластические процессы эндометрия. Дюфастон также широко применяется в схемах заместительной гормональной терапии (ЗГТ) с целью подавления неблагоприятного влияния эстрогенов на эндометрий.
При лечении НЛФ препарат назначают во второй фазе менструального цикла с 11-го по 25-й день менструального цикла. Дидрогестерон широко при-меняется и в циклах контролируемой индукции овуляции для поддержания лютеиновой фазы индуцированного цикла. В этом случае прием препарата начинают через 5 дней после введения овуляторной дозы ХГ. При наступлении беременности терапию продолжают до 7—8 нед беременности. Возможно также применение дюфастона в качестве поддержки в циклах ЭКО [16].
В последнее время появляется все больше данных в пользу того, что иммуномодулирующее действие гормонов имеет важное значение для поддержания нормальной функции эндометрия. Общепризнано, что для нормального исхода беременности необходимо, чтобы иммунная система была способна ее распознать. Так, исследование, проведенное А.R. Genazzani [14], показывает, какую роль играет иммунная система при беременности, и доказывает увеличение количества рецепторов прогестерона на лимфоцитах по мере развития беременности. В присутствии прогестерона лимфоциты вырабатывают ПИБФ. В результате иммунологических эффектов ПИБФ увеличивается активность Т-хелперных клеток 2-го типа, способствующих нормальному течению беременности, и снижается активность Т-хелперных клеток 1-го типа (ТМ), оказывающих неблагоприятное действие на беременность. Роль ПИБФ в поддержании беременности доказана и в исследованиях, которые проводились J. Szekeres-Bartho и соавт. [18, 19]. При нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют рецепторы прогестерона, причем доля клеток, содержащих такие рецепторы, увеличивается по мере увеличения срока гестации. У пациенток с высоким риском невынашивания беременности доля клеток, содержащих рецепторы прогестерона, существенно ниже, чем у здоровых женщин, находящихся на том же сроке беременности. При угрозе прерывания беременности уровень ПИБФ значительно ниже, чем при нормально протекающей беременности. Восполнение недостатка эндогенного прогестерона с помощью гестагенов оказывает прямое воздействие на рецепторы прогестерона, что снижает риск прерывания беременности. Все это доказывает необходимость назначения гестагенов у пациенток, составляющих группу риска по невынашиванию беременности, с первых недель гестации, не дожидаясь клинических проявлений. Раннее назначение гестагенов позволяет значительно снизить риск развития таких осложнений, как угроза прерывания, хорионит, отслойка хориона, самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках [9, 12].
С этой целью терапия препаратами гестагенов начинается с момента диагностики маточной беременности и продолжается до 12—16 нед беременности. Наиболее часто для профилактики невынашивания беременности рекомендуют микронизированный прогестерон и дидрогестерон (дюфастон). При этом дозы препаратов и длительность лечения подбираются индивидуально. [1, 2, 5, 6, 11, 13, 14]
По данным J. Kalinka и соавт. [15], терапия дидрогестероном у женщин с клиническими симптомами угрожающего аборта приводит к повышению уровня продукции ПИБФ, а исходы беременности не отличаются от таковых в группе здоровых беременных женщин. D. Pelinescu-Onciul [17] также объясняет высокую эффективность дидрогестерона (дюфастона) в сохранении беременности у женщин с кровотечением на ранних сроках беременности и УЗ-признаками субхорионической гематомы выраженным иммуномодулирующим действием препарата. В данном исследовании частота сохранения беременности на фоне лечения препаратом в дозировке 40 мг/сут составила 93%.
В арсенале врача большое количество препаратов, оказывающих прогестагенное действие, но несколько различающихся химической структурой и соответственно особенностями биологических эффектов, вот почему необходим дифференцированный подход к выбору препарата при той или иной патологии с учетом индивидуальных особенностей организма женщины.
