Среди гипертензивных расстройств во время беременности особое место занимает преэклампсия (ПЭ), частота которой составляет 2–8%. 10–15% всех случаев материнской смертности связаны с ПЭ или эклампсией, что составляет в мире по меньшей мере 70 000 смертей в год [1]. Раннее начало ПЭ (с дебютом до 34 недель беременности) является основным фактором, приводящим к материнской и перинатальной смертности [2]. Частота артериальной гипертензии среди беременных в Российской Федерации на 1000 родов в 2018 г. составила 46,9; умеренной ПЭ – 27,4; тяжелой ПЭ – 8,4 и эклампсии – 0,12 соответственно. По данным Минздрава России, гипертензивные осложнения беременности занимают 4-е место в списке причин материнской смертности в течение последнего десятилетия [3]. Кроме того, они являются причиной тяжелой заболеваемости, инвалидизации матерей и их детей. Перенесенная во время беременности ПЭ является значимым фактором риска развития тяжелых соматических заболеваний у матери и ее потомства (атеросклероза, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, терминальной почечной недостаточности) в отдаленном периоде, поэтому эта проблема имеет не только медицинское, но и важное социальное значение [4, 5].
Для постановки диагноза ПЭ чрезвычайно важен учет исходного уровня артериального давления (АД). Маскирующий характер артериальной гипертензии на фоне исходной гипотонии приводит к недооценке степени тяжести, неправильной акушерской тактике и неблагоприятным исходам для матери и плода. Повышение АД более 40% от исходного уровня следует считать проявлением тяжелой ПЭ (при исходных цифрах АД 90/50 мм рт. ст. повышение до 130/90 мм рт. ст. – это повышение на 40% и более от исходного уровня, являющееся показателем тяжелой ПЭ с большой вероятностью развития эклампсии).
Патогенез ПЭ не вполне ясен, существующая в настоящее время теория развития ПЭ во время беременности предполагает две стадии процесса: на 1-й стадии происходит поверхностная инвазия трофобласта, что приводит к неадекватному ремоделированию спиральных артерий. Предполагается, что это является причиной 2-й стадии, которая включает реакцию на дисфункцию эндотелия у матери и дисбаланс между ангиогенными и антиангиогенными факторами, которые приводят к появлению клинических признаков заболевания. Недавние исследования подтвердили наличие двух фенотипических вариантов заболевания в зависимости от времени манифестации ПЭ: до 34 недель беременности – ранняя, с частотой 5–20%, после 34 недель – поздняя, с частотой 75–80%. Каждому фенотипу ПЭ свойственны свои особенности как течения и исходов заболевания, так и отдаленных последствий для женщины [6, 7].
Клинической манифестации ПЭ, которая, как правило, происходит во второй половине беременности, предшествуют патофизиологические нарушения, недоступные клинической детекции/мониторингу.
Вместе с тем новые достижения в патофизиологии ПЭ привели к появлению доступных диагностических инструментов, которые могут дать преимущества при ранней (доклинической) диагностике ранней ПЭ, характеризующейся жизнеугрожающими осложнениями для матери и плода, а также тяжелыми ближайшими и отдаленными последствиями [8].
Многочисленные исследования убедительно показали, что уровень таких биохимических маркеров, как плацентарный фактор роста (PlGF), растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1), и значение их соотношения могут широко использоваться для диагностики и предикции ПЭ как при спонтанной беременности, так и при беременности, наступившей в результате применения ВРТ. Значение проангиогенных факторов, к которым относят VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) и PlGF, связывают с их важной ролью в регуляции фетоплацентарного ангиогенеза. Недостаточность этих факторов и повышенную продукцию антиангиогенных факторов, к которым относятся эндоглин (sENG) и рецептор васкуло-эндотелиального фактора роста (sVEGF-R1, также известный как sFlt-1), связывают с развитием плацентарной недостаточности и ПЭ [1]. Повышенный уровень тирозинкиназы и низкий уровень плацентарного фактора роста доказанно являются предикторами развития ПЭ в течение 5 последующих недель [9].
Соотношение sFlt-1/PlGF является более значимым маркером ПЭ, чем раздельное определение этих факторов; при этом степень увеличения данного показателя коррелирует с тяжестью заболевания независимо от срока гестации. Максимальный дисбаланс маркеров характерен для тяжелой ПЭ, развивающейся на сроке до 34 недель. Использование соотношения sFlt-1/PlGF может способствовать корректной оценке баланса между рисками для матери и плода, выбору рациональной акушерской тактики и оптимизации использования ресурсов в профильных лечебных учреждениях. Имеющиеся в литературе данные позволили сформулировать рабочую гипотезу, согласно которой проангиогенные факторы при физиологической гестации участвуют в индукции и поддержании гестационной иммуносупрессии. Соответственно, снижение их продукции может ослаблять супрессорные механизмы и способствовать развитию плацентарной недостаточности [10, 11].
Многолетний опыт применения маркеров ПЭ в ведущих клинических центрах РФ (ФГБУ НМИЦ АГП им В.И. Кулакова, ГБУЗ МО МОНИИАГ, ФГБНУ НИИ «АГиР им. Д.О. Отта», БУ ХМАО-Югры «Сургутский окружной клинический центр охраны материнства и детства») в достаточной степени оптимизировал акушерский менеджмент ПЭ.
Целесообразность внедрения маркеров ПЭ подтверждается также результатами фармакоэкономического исследования, подготовленного экспертами ФГБУ «НМИЦ АГП им В.И. Кулакова» совместно с компаниями Aston Health и Roche Diagnostics. Согласно результатам фармакоэкономического исследования, внедрение соотношения маркеров ПЭ в рутинную практику позволит сэкономить средства бюджета здравоохранения за счет своевременного выявления ПЭ, маршрутизации таких пациенток для наблюдения и, при наличии показаний, родоразрешения [12].
Роль изучения ангиогенных факторов, их соотношения sFlt-1/PlGF и применение в клинической практике отражены в Клинических рекомендациях РОАГ «Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (2020). В рекомендациях, в частности, подчеркнуто следующее.
1. Во время проведения УЗИ I триместра рекомендовано измерить пульсационный индекс (PI) в маточных артериях для предикции ранней ПЭ. Оптимальный скрининг на ПЭ включает калькуляцию риска на основании оценки факторов риска, измерения среднего АД, PI в маточных артериях и определения плацентарного фактора роста (PlGF) [13–15] (например, с помощью калькулятора риска ПЭ, созданного фондом фетальной медицины – The Fetal Medicine Foundation). При отсутствии возможности определения PlGF скрининг на ПЭ включает калькуляцию риска на основании оценки факторов риска, измерения среднего АД и PI в маточных артериях [2]. PlGF является лучшим, но пока еще малодоступным биохимическим маркером. При высоком риске ПЭ низкие значения этого маркера свидетельствуют о высоком риске ранней ПЭ, часто в сочетании с задержкой роста плода (частота ложноположительных результатов составляет 9%) [16].
2. Для подтверждения диагноза ПЭ также возможно определять соотношение ангиогенных факторов sFlt/PlGF, что является надежным, но пока еще малодоступным методом исследования [17–21]. Соотношение sFlt/PlGF <38 исключает развитие ПЭ в течение 7 дней. При сроке беременности <34 недель соотношение sFlt/PlGF >85, а в сроке беременности >34 недель соотношение sFlt/PlGF >110 указывает на высокую вероятность развития ПЭ. Данные пороговые значения применимы только к тест-анализам sFlt-1/PlGF (Elecsys®), поскольку их валидация проводилась применительно к данному анализатору [22]. Анализ приоритетных публикаций и построение модели продемонстрировали преимущества применения инновационного теста Elecsys®/Cobas® для прогнозирования ПЭ во II триместре у беременных с фактором риска развития данного заболевания как с симптомами, так и без симптомов, с целью снижения риска тяжелых форм ПЭ, задержки роста плода, преждевременных родов и перинатальной смертности. Вместе с тем возможны и другие пороговые значения соотношения sFlt/PlGF, разработанные лабораториями или предоставленные компаниями-разработчиками [23, 24].
Таким образом, возможное введение маркеров ПЭ в Номенклатуру медицинских услуг РФ с присвоением соответствующего кода услуги создаст условия для выделения тарифа, что обеспечит широкую доступность маркеров ПЭ для государственных учреждений родовспоможения.
