Течение нормальной беременности сопровождается компенсаторными изменениями в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС) и системе вазопрессин-аквапорин 2, которые ответственны за регуляцию водно-электролитного баланса. Эти изменения необходимы для достаточной плацентарной перфузии и последующего благополучия матери и плода. Однако при преэклампсии происходит дисрегуляция как в РААС, так и в системе вазопрессин-аквапорин 2, что приводит к нарушению как центрального, так и маточно-плацентарного звеньев водного гомеостаза [1,2].
Преэклампсия – тяжелое мультифакториальное заболевание, ведущее к преждевременным родам и повышению неонатальной и материнской смертности [3]. Данная патология встречается у 5–7% беременных [4].
В настоящее время нет единого мнения по поводу патогенеза преэклампсии. Одним из важных факторов патогенеза преэклампсии является ремоделирование маточных спиральных артерий [5]. В регуляции ремоделирования спиральных артерий принимают участие различные типы биологически активных молекул (гормоны, ростовые факторы, вазодилататоры, белки клеточной адгезии и протеазы). Одной из таких молекул является вазопрессин, или антидиуретический гормон (АДГ, англ. arginine vasopressin) – пептид, принимающий участие в регуляции артериального давления и водно-электролитного баланса [2].
Выработка вазопрессина происходит в ответ на повышение осмолярности плазмы крови и уровня артериального давления. Определение содержания вазопрессина в плазме и сыворотке крови нецелесообразно в связи с коротким периодом полураспада вазопрессина. Поэтому для оценки вазопрессинового звена регуляции водно-электролитного гомеостаза принято использовать копептин – инертную часть про-вазопрессина, которая продуцируется в эквимолярном соотношении с активным вазопрессином [2]. Повышение выработки вазопрессина ведет к вазоконстрикции и усилению реабсорбции воды почками за счет увеличения содержания аквапорина 2 на мембранах собирательных трубочек почек [6], что, в конечном итоге, ведет к повышению артериального давления и объема циркулирующей крови. Гиперактивация системы вазопрессин-аквапорин 2 может являться одним из ключевых механизмов патогенеза гипертензивных расстройств во время беременности.
Изменение ионного состава плазмы крови при преэклампсии
Осмолярность плазмы крови определяется преимущественно концентрацией натрия и сопутствующих анионов, поскольку натрий является основным внеклеточным катионом. Почечная экскреция воды и натрия почкой регулируется вазопрессином, РААС и атриальным натрийуретическим пептидом (АНП). Вазопрессин вызывает повышение экскреции натрия, как и АНП, в то время как альдостерон стимулирует реабсорбцию натрия за счет активации Na+/H+ и Na+/K+ обменников в дистальных канальцах и собирательных трубочках, что также приводит к повышению экскреции калия и протонов.
Литературные данные касательно изменения уровня ионов натрия весьма неоднозначны. По данным ряда авторов, уровень ионов натрия в плазме крови не изменяется при преэкламасии [7]. По данным других исследователей, при преэклампсии значимо чаще наблюдается развитие гипонатриемии. Кроме того, гипонатриемия может быть ассоциирована с более тяжелым течением преэклампсии [8].
Уровень магния при преэклампсии может быть понижен по сравнению с пациентками с нормально протекающей беременностью [9, 10], а его повышение оказывает профилактическое воздействие в отношении развития судорог [11].
Показано снижение уровня кальция в плазме крови при преэклампсии [12]. На уровень кальция в плазме при преэклампсии может оказывать влияние вазопрессин, регулирующий экскрецию кальция в почечных канальцах. Стоит отметить, что в этом исследовании было также отмечено увеличение уровня ионов магния при преэклампсии [12], а исследования на животных моделях показали, что повышение концентрации ионов магния приводит к высвобождению вазопрессина из нейронов гипофиза [13]. Эти данные свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований для определения влияния магнезиальной терапии на ионный гомеостаз при преэклампсии, что позволит разграничить изменения водно-солевого баланса, связанные непосредственно с развитием преэклампсии, и изменения, связанные с проведением магнезиальной терапии. С другой стороны, ряд работ свидетельствует о возможном профилактическом действии кальция в отношении развития преэклампсии [14, 15].
Вазопрессин
Антидиуретический гормон (вазопрессин) является одним из основных гормонов гипоталамо-гипофизарной системы. Вазопрессин вырабатывается в гипоталамусе и транспортируется в заднюю долю гипофиза. Уровень секреции вазопрессина зависит от изменения осмолярности плазмы крови, объема циркулирующей крови и уровня артериального давления [2].
Вазопрессин участвует в регуляции водного гомеостаза и артериального давления за счет активации трех типов рецепторов (V1a, V1b, V2). Активация V1a рецепторов, находящихся в сосудистой стенке, приводит к вазоконстрикции, в то время как активация V1b рецепторов приводит к повышению выработки адренокортикотропного гормона. В свою очередь, активация V2 рецепторов приводит к повышению реабсорбции воды посредством активации синтеза аквапорина 2 в собирательных трубочках почек [16]. Таким образом, повышение выработки вазопрессина приводит к повышению артериального давления за счет вазоконстрикции и повышения реабсорбции воды почками.
Эндотелиальная дисфункция при преэклампсии может приводить к вазодилатации, которая по механизму отрицательной обратной связи ведет к повышению экспрессии вазопрессина [16]. Кроме того, согласно данным, полученным на животных моделях, экзогенное введение вазопрессина также приводит к развитию симптомов преэклампсии, что позволяет предположить роль вазопрессина в патогенезе этой патологии [17]. Однако использование вазопрессина как специфического маркера преэклампсии нецелесообразно в связи с коротким периодом полураспада (5–20 минут) [18]. Более того, во время беременности происходит локальное разрушение вазопрессина в плаценте, что, по всей видимости, необходимо для поддержания маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков. Это также затрудняет его использование в качестве прогностического маркера [17].
Копептин
Копептин является инертной частью неактивного про-вазопрессина и продуцируется в соотношении 1:1 с активной формой вазопрессином, он относительно стабилен в сыворотке крови, что делает его адекватным маркером экспрессии вазопрессина [2, 17, 19]. Впервые копептин был использован в качестве показателя, отражающего уровень секреции вазопрессина, в 2011 году [20]. В исследование вошли 96 беременных пациенток, у трети из которых была диагностирована тяжелая степень преэклампсии, у трети – легкая степень преэклампсии, у трети пациенток давление во время беременности не повышалось. Пациентки с преэклампсией имели достоверно более высокий уровень копептина в плазме крови, что свидетельствует о более высокой секреции вазопрессина у пациенток этой группы. Кроме того, была показана связь между содержанием копептина в плазме крови беременных женщин и степенью тяжести преэклампсии [20].
В исследовании A. Tuten и соавт. (2013) была изучена связь между сроком манифестации клинических проявлений преэклампсии и уровнем копептина. Исследователи отметили повышенный уровень копептина как при ранней, так и при поздней форме преэклампсии, однако только при ранней преэклампсии изменения были статистически значимы. Кроме того, авторы отмечают более высокий уровень копептина у пациенток группы поздней преэклампсии [21]. По данным Wellman и соавт. (2014), уровень копептина при преэклампсии повышается в 1,5 раза, хотя множественный регрессионный анализ не показал связи уровня копептина с преэклампсией, что может быть связано с малым объемом выборки [22].
Исследования последних лет в этой области преимущественно направлены на использование копептина в качестве прогностического маркера развития преэклампсии [16]. Повышение уровня копептина в плазме при преэклампсии было продемонстрировано с шестой недели гестации – до появления первых клинических проявлений преэклампсии, что позволяет считать копептин достоверным прогностическим маркером развития преэклампсии [23].
Несмотря на доступность измерения копептина в плазме и сыворотке крови, на данный момент нет данных, свидетельствующих о связи уровня продукции вазопрессина на ранних сроках беременности со степенью тяжести преэклампсии, что свидетельствует о необходимости дальнейших исследований в этой области с определением изменения уровня копептина в динамике беременности. Также необходимы популяционные исследования на больших выборках пациенток для определения референсных значений копептина в различные сроки беременности.
Аквапорины
Аквапорины – трансмембранные белки, формирующие водные каналы посредством образования гомотетрамерных белковых комплексов, избирательно пропускающие молекулы воды, но не пропускающие ионы и другие молекулы. В настоящее время у млекопитающих изучено 13 типов аквапоринов [24]. Из них семь типов аквапоринов (1, 3, 4, 5, 8, 9, 11-й) экспрессируются в плаценте и ворсинах хориона при нормальной беременности [6].
Эти белки играют важную роль в течении нормальной беременности, поддержании объема амниотической жидкости и нормальном развитии плода. Изменение синтеза аквапоринов может наблюдаться при преэклампсии, патологическом количестве амниотической жидкости и хориоамнионите [6].
Единственным аквапорином, чей синтез напрямую связан с вазопрессином, является аквапорин 2 (AQP2), который экспрессируется в собирательных трубочках почки. При активации V2-рецепторов вазопрессина происходит повышение содержания аквапориновых каналов за счет двух механизмов: экстернализации синтезированных аквапоринов в клеточную мембрану и активации экспрессии гена AQP2 в ядре клетки. Это приводит к увеличению реабсорбции воды из просвета собирательных трубочек почек [6]. Аквапорин 2 был изучен в качестве потенциального биомаркера самых разнообразных расстройств водно-электролитного гомеостаза, в том числе при беременности. Косвенно оценить уровень экспрессии аквапорина 2 в собирательных трубочках почек у человека можно по содержанию данного белка в моче. Показано, что при нормальной беременности происходит нарастание концентрации аквапорина 2 в моче с постепенным его снижением в послеродовом периоде [25].
В ряде исследований было показано, что изменение экспрессии аквапоринов в плаценте может играть важную роль в патогенезе преэклампсии. На крысиной модели было показано, что уровень экспрессии AQP2 повышается как при беременности, так и при гипертензии по сравнению с контрольной группой небеременных крыс с нормальным артериальным давлением. В то же время экспрессия AQP2 при гипертензивных расстройствах во время беременности была ниже как по сравнению с группой беременных крыс без гипертензивных расстройств, так и по сравнению с группой гипертензии вне беременности [26].
Также изучена роль некоторых других аквапоринов в патогенезе гипертензивных расстройств при беременности. Так, A.M. Quick и соавт. (2005) обнаружили, что повышение содержания аквапорина 4 в сосудистой стенке паренхиматозных органов может способствовать формированию отека при быстром повышении артериального давления, как это происходит при эклампсии [27]. A.E. Damiano и соавт. (2006) продемонстрировали 2,5-кратное повышение содержание аквапорина 9 в плаценте при преэклампсии по сравнению с нормально протекающей беременностью [28]. Функция плацентарного аквапорина 9 изучена недостаточно, однако предполагается, что он принимает участие в механизме экскреции мочевины через синцитиотрофобласт [6].
Несмотря на то что функциональное значение аквапоринов при физиологической и патологической беременности изучено не в полной мере, дальнейшее изучение экспрессия и регуляции этих белков водных каналов необходимо для разработки новых терапевтических стратегий для лечения гипертензивных расстройств при беременности [6].
Корин и АНП
Корин – сериновая протеиназа, которая преимущественно экспрессируется в предсердных и желудочковых кардиомиоцитах [29, 30]. Кроме того, показана экспрессия корина в эпителиальных клетках дистальных трубочек почек [29, 31, 32] и ряде других тканей [29, 33, 34]. Основной функцией корина является расщепление неактивной формы АНП с образованием активной формы [35–37]. Таким образом, корин является инициирующим звеном АНП-пути регуляции водно-электролитного баланса и артериального давления, что объясняет преимущественную топику его секреции [38].
Показан высокий уровень экспрессии корина в децидуальной ткани беременной матки, в то время как в небеременной матке экспрессии корина выявлено не было [29].
При преэклампсии происходит повышение содержания корина в плазме крови [39]. Такую на первый взгляд парадоксальную реакцию можно объяснить повышением секреции корина в ответ на повышение артериального давления при преэклампсии [40, 41]. Вероятно, уровень корина в плазме крови преимущественно определяется его кардиальной экспрессией, в то время как его экспрессия в матке при преэклампсии является недостаточной. Изучив изменение концентрации корина в матке при преэклампсии, исследователи пришли к выводу, что корин и АНП принимают участие в регуляции ремоделирования спиральных артерий и предотвращении гипертензивных расстройств во время беременности [39]. Это позволяет сделать вывод, что повышение экспрессии корина в децидуальной ткани может являться патофизиологическим механизмом регуляции артериального давления при беременности [38].
Кроме того, роль корина в инвазии трофобласта и ремоделировании спиральных артерий была подтверждена в исследованиях на животных моделях. Эти процессы необходимы для локального снижения сосудистого сопротивления и повышения маточно-плацентарного кровотока. У мышей с нокаутом гена корина была выявлена такая же картина недостаточности инвазии трофобласта и ремоделирования спиральных артерий, что и у мышей с преэклампсией [39]. Это свидетельствует о местной функции АНП в развитии нормального маточного-плацентарного взаимодействия и подтверждает гипотезу о роли вазопрессина в развитии преэклампсии.
Заключение
Поиск «идеального» маркера, который позволит прогнозировать развитие и степень тяжести преэклампсии на ранних сроках беременности, остается незаконченным. На данный момент совокупность нескольких показателей позволяет лишь приблизительно прогнозировать тяжесть и исход беременности, осложненной преэклампсией, однако прогностическая способность таких методов остается невысокой.
Течение нормальной беременности сопровождается динамическими компенсаторными изменениями водно-электролитного баланса, однако при преэклампсии происходит его дисрегуляция, что проявляется изменением как объема циркулирующей крови и содержания отдельных ионов в плазме крови, так и нарушением продукции регуляторных молекул. Оценка системы водно-солевого гомеостаза может быть проведена при помощи определения таких маркеров как вазопрессин, копептин, аквапорин 2, корин и АНП, которые отражают состояние водно-электролитного гомеостаза беременной. Использование вышеперечисленных показателей водно-электролитного баланса может не только помочь в оценке степени тяжести преэклампсии, но и позволить прогнозировать развитие преэклампсии на ранних сроках беременности и определить тактику ведения пациентки.
