Преимплантационный генетический скрининг у супружеских пар с дисморфизмами ооцитов: анализ затраты – эффективность

Долгушина Н.В., Сыркашева А.Г., Макарова Н.П., Казакова В.В., Беднягин Л.А., Калинина Е.А.

1ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России 2ФГБОУ Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
Актуальность. Различные дисморфизмы ооцитов у женщин ассоциированы с повышенным уровнем анеуплоидии в половых клетках и, как следствие, с повышенным риском анеуплоидии эмбрионов.
Цель исследования. Сравнить клинико-экономическую эффективность экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с последующей пренатальной генетической диагностикой и ЭКО с преимплантационным генетическим скринингом (ЭКО/ПГС) методом FISH для предотвращения рождения детей с анеуплоидиями у пар с различными видами дисморфизмов ооцитов.
Дизайн. Сравнение ЭКО и ЭКО/ПГС методом FISH для поиска наименее затратной и максимально эффективной (рождение здорового = эуплоидного ребенка) методики было выполнено методом анализа принятия решений.
Материалы. Бесплодные пары с цитоплазматическими дисморфизмами и экстрацитоплазматическими дисморфизмами ооцитов.
Методы. ЭКО или ЭКО/ПГС методом FISH.
Первичная конечная точка. Затраты на рождение 1 здорового (эуплоидного) новорожденного.
Результаты. Используя оценочную модель затрат и вероятностей, установили, что у бесплодных пар с экстрацитоплазматическими дисморфизмами ооцитов вероятность рождения эуплоидного ребенка составила 28% при лечении бесплодия методом ЭКО по сравнению с 15% при лечении бесплодия методом ЭКО/ПГС. У бесплодных пар с цитоплазматическими дисморфизмами ооцитов у женщин вероятность рождения эуплоидного ребенка составила 15% при лечении бесплодия методом ЭКО по сравнению с 21% при лечении бесплодия методом ЭКО/ПГС (FISH). ЭКО/ПГС стала бы доминирующей стратегией, если бы вероятность наступления беременности возросла до 26% по сравнению с исходной вероятностью 21%, а стоимость ее снизилась до 126 238 руб. по сравнению с исходными 188 909 руб.
Заключение. ЭКО является более клинико-экономически эффективным методом лечения бесплодия у супружеских пар с дисморфизмами ооцитов. У пар с цитоплазматическими дисморфизмами ЭКО с применением ПГС методом FISH может стать более экономически выгодным в случае снижения стоимости ПГС.

Ключевые слова

бесплодие
анеуплоидия
дисморфизмы ооцитов
экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)
преимплантационная генетическая диагностика (ПГД)
преимплантационный генетический скрининг (ПГС)
флуоресцентная in situ гибридизация (FISH-метод)
анализ затраты – эффективность

Анеуплоидии (изменения числа хромосом) являются самыми распространенными вариантами хромосомных аномалий у человека, а также основной генетической причиной потерь беременности и рождения детей с врожденными дефектами, как при естественном зачатии, так и при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Хотя эмбрионы с анеуплоидиями, как правило, останавливаются в развитии до имплантации, или такие беременности самопроизвольно прерываются на очень ранних сроках гестации, некоторые трисомии (а именно трисомии 13, 18, 21-й и половых хромосом) совместимы с жизнеспособностью эмбриона. Беременности анеуплоидными эмбрионами приводят к рождению детей с врожденными аномалиями развития.

Преимплантационный генетический скрининг (ПГС) был разработан с целью селекции генетически полноценных эмбрионов, увеличения эффективности программ экстракорпорального оплодотворения/интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ЭКО/ИКСИ) и профилактики рождения детей с хромосомными нарушениями.

В качестве материала для генетического исследования могут быть использованы первое или второе полярное тельце ооцитов [1, 2], один или два бластомера эмбриона 3 суток культивирования [3, 4], или клетки трофоэктодермы эмбриона на стадии бластоцисты [5, 6]. В качестве метода исследования в настоящее время используют следующие технологии: полимеразную цепную реакцию (ПЦР), флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH), а также метод сравнительной геномной гибридизации (СГГ от англ. CGH – comparative genomic hybridization). Наиболее доступной и потому распространенной в клинической практике методикой является FISH-диагностика бластомеров эмбрионов. Основным ограничением FISH-методики является возможность анализа небольшого числа хромосом в образце, поскольку применение большого числа красителей повышает вероятность диагностической ошибки. Поэтому анализу подвергаются хромосомы, с которыми связаны наиболее часто встречающиеся аномалии (13, 18, 21, а также половые хромосомы) [7, 8].

Исследования гаметогенеза у человека показали, что оогенез более значительно подвержен ошибкам мейоза, чем сперматогенез [9]. По данным литературы, распространенность анеуплоидии по 13-й, 18-й, 21-й, X, Y хромосом в нормальной сперме не превышает 0,6% [10], а распространенность анеуплоидии по 24 хромосомам не превышает 5%, хотя при наличии патозооспермии, особенно тератозооспермии, распространенность анеуплоидии может возрастать в 4–5 раз [11, 12].

При этом средний уровень анеуплоидии в ооцитах, полученных в естественных циклах у молодых женщин, составляет около 20% [13]. Уровень анеуплоидии в ооцитах четко коррелирует с возрастом женщины, и у женщин старше 40 лет более половины ооцитов имеют хромосомные аномалии [14, 15]. Несмотря на то что источником анеуплоидного эмбриона с большей вероятностью является ооцит с аномальным хромосомным набором, морфологической оценке ооцитов уделяется значительно меньше внимания, чем селекции сперматозоида для оплодотворения методом ИКСИ. Морфологические аномалии ооцитов, или дисморфизмы, встречаются более чем в половине циклов ЭКО с применением стимуляции суперовуляции, и их наличие ассоциировано со снижением частоты наступления клинических беременностей и ухудшением перинатальных исходов [16, 17].

И хотя в ооцитах с дисморфизмами наблюдается более высокий уровень анеуплоидии, по сравнению с морфологически нормальными клетками [18, 19] все зрелые ооциты подвергаются оплодотворению, а культивирование и морфологическая оценка эмбрионов производится без связи с исходной морфологией ооцита.

В связи с этим целью нашего исследования было сравнение клинико-экономической эффективности ЭКО с последующей пренатальной генетической диагностикой и ЭКО с ПГС методом FISH для предотвращения рождения детей с анеуплоидиями у пар с различными видами дисморфизмов ооцитов у женщин.

Материал и методы исследования

Авторами была создана модель принятия решений (TreeAge Pro Inc), в которой было проведено сравнение 2 стратегий: рутинного ЭКО и ЭКО с ПГС методом FISH у бесплодных пар с дисморфизмами ооцитов у женщин для определения минимальной стоимости одного живорождения на одного пациента, проходящего вышеуказанное лечение бесплодия.

Понятие «дисморфизмы ооцитов» включало наличие у пациенток 100% ооцитов с патологией цитоплазмы или экстрацитоплазматическими нарушениями. К цитоплазматическим дисморфизмам относили центральную гранулярность цитоплазмы, вакуоли, рефрактерные тельца, аномальные агрегаты гладкого эндоплазматического ретикулума в цитоплазме клетки, а также наличие темной цитоплазмы. К экстрацитоплазматическим дисморфизмам относили расширенное перивителлиновое пространство и наличие в нем дебриса, а также наличие деформации или утолщения зоны пеллюцида. Критерием включения со стороны супруга было наличие фертильной или субфертильной спермы с целью минимизации влияния отцовских анеуплоидий на хромосомный набор эмбриона.

В модель включались пары с наличием эмбрионов, пригодных для переноса в полость матки. Допущением модели была возможность применения одного цикла ЭКО со свежими эмбрионами без криоконсервации. Данные по вероятности наступления беременности, самопроизвольного выкидыша, риска анеуплоидии по данным биохимического скрининга, частоте амниоцентеза и прерывания беременности во 2-м триместре в группах ЭКО и ЭКО/ПГС у пар с различными видами дисморфизмами ооцитов были получены из результатов собственных наблюдений (табл. 1 и 2).

Мы предположили, что всем женщинам с самопроизвольным выкидышем будет проведено инструментальное удаление плодного яйца из полости матки. Также мы предположили, что всем женщинам с высоким риском анеуплоидии по данным скрининга 1-го триместра будет проведен пренатальный генетический скрининг путем амниоцентеза. Если во время пренатального генетического скрининга выявлялась анеуплоидия плода, мы предположили, что этим женщинам будет проведено прерывание беременности во втором триместре.

В анализе были учтены только прямые затраты на проведение ЭКО и ЭКО/ПГС. Под затратами понималась непосредственная стоимость медицинских услуг, а также стоимость койко-дней при проведении различных лечебных процедур в условиях стационара. Стоимость ЭКО в свежем цикле рассчитывалось как норматив финансовых затрат на 1 случай применения процедуры за счет средств ОМС в 2014 году [20].

Стоимость всех остальных процедур рассчитывалась по прейскуранту услуг ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России. Стоимость ПГС включала стоимость биопсии бластомеров и FISH-диагностики по пяти хромосомам. Стоимость пренатального скрининга в 1-м триместре включала стоимость ультразвукового исследования и исследования биохимических маркеров крови. Стоимость амниоцентеза включала стоимость процедуры, а также стоимость 1 койко-дня в дневном стационаре, определение кариотипа по амниотической жидкости, консультацию врача-генетика и ультразвуковой контроль при проведении амниоцентеза. Прерывание беременности в 1-м триместре состояло из инструментального удаления плодного яйца и пребывания в стационаре в течение 2 койко-дней. Прерывание беременности во 2-м триместре включало 5 койко-дней в стационаре и гистологическое исследование тканей плода (табл. 3). Устойчивость созданной модели была проверена путем анализа чувствительности с учетом размаха вероятностей и стоимости процедур от средних показателей (табл. 1–3).

Результаты исследования

Для пар с цитоплазматическими дисморфизмами ооцитов вероятность иметь здорового ребенка при применении одного цикла ЭКО составила 15% по сравнению с 21% для пар при применении одного цикла ЭКО/ПГС, а вероятность родить ребенка с анеуплоидией составила 1,4% в циклах ЭКО и 0% в циклах ЭКО/ПГС (рис. 1).

Средняя стоимость лечения методом ЭКО составила при этом 116 065 руб. по сравнению со 190 278 руб. при лечении методом ЭКО/ПГС. При этом средняя стоимость лечения методом ЭКО для рождения одного здорового ребенка составила 733 766 руб., при лечении методом ЭКО/ПГС – 889 149 руб. В этой группе пациентов стоимость лечения бесплодия методом ЭКО или ЭКО/ПГС в расчете на рождение одного здорового ребенка отличалась на 13% (табл. 4).

Для пар с экстрацитоплазматическими дисморфизмами ооцитов вероятность иметь здорового ребенка при применении одного цикла ЭКО составила 28 по сравнению с 15% для пар при применении одного цикла ЭКО/ПГС, а вероятность родить ребенка с анеуплоидией составила 0% в циклах ЭКО и 0% в циклах ЭКО/ПГС (рис. 2).

Средняя стоимость лечения методом ЭКО составила при этом 116 983 руб. по сравнению со 193 451 руб. при лечении методом ЭКО/ПГС. При этом средняя стоимость лечения методом ЭКО в расчете на одного здорового ребенка составила 420802 руб., при лечении методом ЭКО/ПГС – 1 256 175 руб. В этой группе пациентов стоимость лечения бесплодия методом ЭКО или ЭКО/ПГС в расчете на рождение одного здорового ребенка отличалась на 66,5% (табл. 4).

Мы провели анализ чувствительности для модели с цитоплазматическими дисморфизмами ооцитов как наиболее устойчивой модели. Данная модель была чувствительна к изменению вероятности наступления беременности и рождения эуплоидного ребенка при применении ЭКО/ПГС и стоимости ЭКО/ПГС (табл. 5).

ЭКО/ПГС стала бы доминирующей стратегией, если бы вероятность наступления беременности возросла до 26,1% по сравнению с исходной вероятностью 21,4%, а стоимость ее снизилась до 126 238 руб. по сравнению с исходными 188 909 руб. (рис. 3).

Обсуждение

Наше исследование является первым, в котором была применена аналитическая модель принятия решений по выбору более клинико-экономически выгодной стратегии – ЭКО или ЭКО/ПГС – для диагностики анеуплоидии и рождения здорового потомства у бесплодных пар с дисморфизмами ооцитов у женщин.

Анализ показал, что эффективность лечения бесплодия методом ЭКО/ПГС методом FISH не была выше по сравнению с ЭКО в плане рождения здорового потомства у пациенток с экстрацитоплазматическими дисморфизмами: 27,8% при применении ЭКО и лишь 15,4% при применении ЭКО с ПГС. И наоборот, у пациенток с цитоплазматическими дисморфизмами удалось добиться рождения живого здорового потомства в 21,4% наблюдений при применении ЭКО с ПГС и лишь в 15% случаев при применении ЭКО. Важно, что в отсутствии применения ПГС в этой группе пациентов 1,4% рожденных детей имели те или иные анеуплоидии.

Несмотря на высокую эффективность ПГС у пациенток с цитоплазматическими дисморфизмами ооцитов высокая стоимость данной процедуры не позволила назвать метод ЭКО/ПГС более клинико-экономически эффективной стратегией лечения бесплодия в этой группе больных. При этом следует отметить, что стоимость лечения бесплодия методом ЭКО или ЭКО/ПГС в расчете на рождение одного здорового ребенка у этих пациентов отличалась всего на 13% в отличие от пар с экстрацитоплазматическими дисморфизмами ооцитов, у которых дельта в цене составляла 66,5%. Анализ чувствительности показал, что для того чтобы добиться увеличения клинико-экономической эффективности ЭКО/ПГС по сравнению с ЭКО у пациентов с цитоплазматическими дисморфизмами ооцитов у женщин, надо снизить ее стоимость до 126 238 руб. по сравнению с исходными 188 909 руб. При этом следует повысить эффективность ЭКО/ПГС до 26,1% по сравнению с исходными 21,4%.

Мы рассчитали и провели сравнение показателей приращения затрат (ICER) на проведение ЭКО и ЭКО/ПГС в данной группе пациентов, который составил 18 028,60 руб. Анализ CER показал, что для достижения дополнительного 1% эффективности (то есть 1% рождения здоровых детей) при применении ЭКО/ПГС в группе пациентов с цитоплазматическими дисморфизмами у женщин требуется всего лишь 18 028,60 рублей дополнительных вложений.

Достаточно низкая частота наступления беременности при применении ЭКО с ПГС может быть обусловлена несколькими факторами. Во-первых, изучение дробящихся эмбрионов не позволяет исключить мозаичность бластомеров эмбрионов, а также потенциальную способность дробящегося эмбриона к самокоррекции [21, 22]. При этом существует риск как переноса в полость матки анеуплоидного эмбриона, так и прекращения культивирования и не переноса эмбриона с нормальным хромосомным набором. Во-вторых, при применении ПГС методом FISH нельзя исключить наличие анеуплоидии хромосом, не подвергнутых анализу, и переноса в полость матки анеуплоидного эмбриона.

Также одним из возможных механизмов, лежащих в основе низкой частоты наступления беременности у пациенток с цитоплазматическими дисморфизмами ооцитов, является наличие метаболических нарушений в ооцитах, в частности, нарушение синтеза белков или продукции АТФ вследствие поражений митохонд­рий и гладкого эндоплазматического ретикулума в клетке [17, 23]. Уменьшение функциональных возможностей ооцитов может быть причиной низкого потенциала развития эмбриона, поскольку на ранних этапах эмбриогенез зависит от питательных веществ и субстратов, накопленных ооцитом в процессе оогенеза, а митохондрии ооцита являются единственным источником энергии дробящегося эмбриона. Несмотря на то что метаболические нарушения в ооцитах могут являться причиной низкой эффективности программ ЭКО у пациенток с дисмор­физмами ооцитов, в первую очередь с цитоплазматическими, на сегодняшний день не существует ни методов диагностики подобных нарушений, ни возможных методов их коррекции, внедренных в клиническую практику.

Наиболее интересной находкой нашего исследования с клинической точки зрения является высокая вероятность рождения ребенка с анеуплоидией при наличии цитоплазматических дисморфизмов ооцитов, составляющая 1,4%, что превышает общепопуляционные значения. Несмотря на то что метод ЭКО/ПГС не является экономически выгодной стратегией для пациенток с цитоплазматическими дисморфизмами ооцитов, применение ПГС может способствовать профилактике рождения детей с врожденными аномалиями. Следует учитывать, что для упрощения созданной модели мы не включали в анализ расходы на лечение детей с врожденными аномалиями.

Ограничением нашего исследования была ошибка выборки, основанная на неравноценном подборе пациентов для сравнения ЭКО и ЭКО/ПГС в популяции пациентов с дисморфизмами ооцитов и их отсутствием. Кроме того, стоимость различных процедур, включенных в стандарт лечения бесплодия методом ЭКО, учитывалась из различных каналов финансирования (ОМС и платные услуги), так как не все включенные в исследование методики финансируются по каналу ОМС.

Заключение

ЭКО является более клинико-экономически эффективным методом лечения бесплодия у супружеских пар с дисморфизмами ооцитов у женщин. У пар с цитоплазматическими дисморфизмами ооцитов у женщин ЭКО с применением ПГС методом FISH может быть более выгодной методикой в случае снижения стоимости ПГС. Необходимо проведение дополнительных исследований по изучению эффективности ПГС в данной группе пациентов.

Список литературы

  1. Gianaroli L., Magli M.C., Cavallini G., Crippa A., Capoti A., Resta S. et al. Predicting aneuploidy in human oocytes: key factors which affect the meiotic process. Hum. Reprod. 2010; 25(9): 2374-86.
  2. Fragouli E., Katz-Jaffe M., Alfarawati S., Stevens J., Colls P., Goodall N.N. et al. Comprehensive chromosome screening of polar bodies and blastocysts from couples experiencing repeated implantation failure. Fertil. Steril. 2010; 94(3): 875-87.
  3. Baart E.B., Martini E., van den Berg I., Macklon N.S., Galjaard R.J., Fauser B.C., Van Opstal D. Preimplantation genetic screening reveals a high incidence of aneuploidy and mosaicism in embryos from young women undergoing IVF. Hum. Reprod. 2006; 21(1): 223-33.
  4. Keltz M.D., Vega M., Sirota I., Lederman M., Moshier E.L., Gonzales E., Stein D. Preimplantation Genetic Screening (PGS) with Comparative Genomic Hybridization (CGH) following day 3 single cell blastomere biopsy markedly improves IVF outcomes while lowering multiple pregnancies and miscarriages. J. Assist. Reprod. Genet. 2013; 30(10): 1333-9.
  5. Scott R.T. Jr., Upham K.M., Forman E.J., Hong K.H., Scott K.L., Taylor D. et al. Blastocyst biopsy with comprehensive chromosome screening and fresh embryo transfer significantly increases in vitro fertilization implantation and delivery rates: a randomized controlled trial. Fertil. Steril. 2013; 100(3):697-703.
  6. Schoolcraft W.B., Fragouli E., Stevens J., Munne S., Katz-Jaffe M.G., Wells D. Clinical application of comprehensive chromosomal screening at the blastocyst stage. Fertil. Steril. 2010; 94(5): 1700-6.
  7. Fragouli E., Escalona A., Gutiérrez-Mateo C., Tormasi S., Alfarawati S., Sepulveda S. et al. Comparative genomic hybridization of oocytes and first polar bodies from young donors. Reprod. Biomed. Online. 2009; 19(2):228-37.
  8. Handyside A.H., Montag M., Magli M.C., Repping S., Harper J., A. Schmutzler A. et al. Multiple meiotic errors caused by predivision of chromatids in women of advanced maternal age undergoing in vitro fertilisation. Eur. J. Hum. Genet. 2012; 20(7): 742-7.
  9. Gianaroli L., Magli M.C., Ferraretti A.P. Sperm and blastomere aneuploidy detection in reproductive genetics and medicine. J. Histochem. Cytochem. 2005; 53(3): 261-7.
  10. Долгушина Н.В., Ратушняк С.С., Сокур С.А., Глинкина Ж.И. Риск анеуплоидии эмбрионов в программах вспомогательных репродуктивных технологий у мужчин с патозооспермией (мета-анализ). Акушерство и гинекология. 2012; 7: 4-13.
  11. Долгушина Н.В., Сокур С.А., Глинкина Ж.И., Калинина Е.А. Исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий у супружеских пар с различными видами патозооспермии у мужчин. Акушерство и гинекология. 2013; 10: 69-75.
  12. Gianaroli L., Magli M.C., Cavallini G., Crippa A., Nadalini M., Bernardini L. et al. Frequency of aneuploidy in sperm from patients with extremely severe male factor infertility. Hum. Reprod. 2005; 20(8): 2140-52.
  13. Volarcik K., Sheean L., Goldfarb J., Woods L., Abdul-Karim F.W., Hunt P. The meiotic competence of in-vitro matured human oocytes is influenced by donor age: evidence that folliculogenesis is compromised in the reproductively aged ovary. Hum. Reprod. 1998; 13(1): 154-60.
  14. Kuliev A., Cieslak J., Verlinsky Y. Frequency and distribution of chromosome abnormalities in human oocytes. Cytogenet. Genome Res. 2005; 111(3-4): 193-8.
  15. Fragouli E., Alfarawati S., Goodall N.N., Sánchez-García J.F., Colls P., Wells D. The cytogenetics of polar bodies: insights into female meiosis and the diagnosis of aneuploidy. Mol. Hum. Reprod. 2011; 17(5): 286-95.
  16. Rienzi L., Ubaldi F.M., Iacobelli M., Minasi M.G., Romano S., Ferrero S. et al. Significance of metaphase II human oocyte morphology on ICSI outcome. Fertil. Steril. 2008; 90(5): 1692-700.
  17. Otsuki J., Okada A., Morimoto K., Nagai Y., Kubo H. The relationship between pregnancy outcome and smooth endoplasmic reticulum clusters in MII human oocytes. Hum. Reprod. 2004; 19(7): 1591-7.
  18. Schmutzler A.G., Acar-Perk B., Weimer J., Salmassi A., Sievers K., Tobler M. et al. Oocyte morphology on day 0 correlates with aneuploidy as detected by polar body biopsy and FISH. Arch. Gynecol. Obstet. 2014; 289(2): 445-50.
  19. Kahraman S., Yakin K., Dönmez E., Samli H., Bahçe M., Cengiz G. et al. Relationship between granular cytoplasm of oocytes and pregnancy outcome following intracytoplasmic sperm injection. Hum. Reprod. 2000; 15(11): 2390-3.
  20. Постановление Правительства РФ от 18.10.2013 N 932 (ред. от 29.05.2014) “О программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2014 год и на плановый период 2015 и 2016 годов”.
  21. Van Blerkom J., Davis P., Lee J. ATP content of human oocytes and developmental potential and outcome after in-vitro fertilization and embryo transfer. Hum. Reprod. 1995; 10(2): 415-24.
  22. Staessen C., Platteau P., Van Assche E., Michiels A., Tournaye H., Camus M. et al. Comparison of blastocyst transfer with or without preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in couples with advanced maternal age: a prospective randomized controlled trial. Hum. Reprod. 2004; 19(12): 2849-58.
  23. Munné S., Velilla E., Colls P., Bermudez M.G., Vemuri M.C., Steuerwald N. et al. Self-correction of chromosomally abnormal embryos in culture and implications for stem cell production. Fertil. Steril. 2005; 84(5): 1328-34.

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторах
Долгушина Наталия Витальевна, д.м.н., руководитель Службы научно-организационного обеспечения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова»
Минздрава России. Адрес: 117485, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-49-77. E-mail: n_dolgushina@oparina4.ru
Сыркашева Анастасия Григорьевна, аспирант отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова»
Минздрава России. Адрес: 117485, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: a_syrkasheva@oparina4.ru
Макарова Наталья Петровна, к.б.н., научный сотрудник отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117485, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: np_makarova@oparina4.ru
Казакова Вера Владимировна, студентка факультета фундаментальной медицины ФГБОУ МГУ им. М.В. Ломоносова.
Адрес: 119192, Россия, Москва, Ломоносовский пр-т, д. 31, корп. 5. E-mail: verakazakova@gmail.com
Беднягин Лев Александрович, студент факультета фундаментальной медицины ФГБОУ МГУ им. М.В. Ломоносова.
Адрес: 119192, Россия, Москва, Ломоносовский пр-т, д. 31, корп. 5. E-mail: levbed@mail.ru
Калинина Елена Анатольевна, д.м.н., зав. отделением вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117485, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: e_kalinina@oparina4.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.