Поиск маркеров персонального «окна имплантации» у женщин в программе экстракорпорального оплодотворения с помощью определения транскрипционного профиля генов
Цель исследования. Повышение эффективности определения функционального состояния эндометрия периода «окна имплантации» на основе интегральной оценки транскриптов генов как маркеров готовности эндометрия к имплантации эмбриона.Бурменская О.В., Боженко В.К., Смольникова В.Ю., Калинина Е.А., Корнеева И.Е., Межевитинова Е.А., Донников А.Е., Бейк Е.П., Набиева К.Р., Наумов В.А., Боровиков П.И.
Материал и методы. В исследование включена 71 женщина без патологии эндометрия с реализованной репродуктивной функцией, из них 47 – с помощью программы ЭКО. В период предполагаемого «окна имплантации» выполнена пайпель-биопсия эндометрия в естественном цикле, проведено гистологическое исследование и определен транскрипционный профиль генов GPX3, PAEP, DPP4, TAGLN, HABP2, IMPA2, AQP3, HLA-DOB, MSX1, POSTN методом количественной обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Результаты. Установлены различия в уровне экспрессии мРНК всех исследованных генов в рецептивном эндометрии по сравнению с пререцептивным, что позволило классифицировать два функциональных состояния эндометрия. На основе интегральной оценки уровня экспрессии мРНК 4 генов PAEP, DPP4, MSX1 и HLA-DOB может быть определен рецептивный статус эндометрия. В 83% случаев получено соответствие результатам гистологического исследования стадии созревания эндометрия.
Заключение. Предложена модель определения персонального «окна имплантации», которая в дальнейшем может быть использована в программах вспомогательных репродуктивных технологий.
Ключевые слова
экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона
персональное «окно имплантации»
транскрипционный профиль
обратная транскрипция и полимеразная цепная реакция в режиме реального времени
Список литературы
1. Murray M.J., Meyer W.R., Zaino R.J., Lessey B.A., Novotny D.B., Ireland K. et al. A critical analysis of the accuracy, reproducibility, and clinical utility of histologic endometrial dating in fertile women. Fertil. Steril. 2004; 81(5): 1333-43.
2. Coutifaris C., Myers E.R., Guzick D.S., Diamond M.P., Carson S.A., Legro R.S. et al. Histological dating of timed endometrial biopsy tissue is not related to fertility status. Fertil. Steril. 2004; 82(5): 1264-72.
3. Ruiz-Alonso M., Galindo N., Pellicer A., Simón C. What a difference two days make: „personalized” embryo transfer (pET) paradigm: a case report and pilot study. Hum. Reprod. 2014; 29(6): 1244-7.
4. Noyes R.W., Hertig A.T., Rock J. Dating the endometrial biopsy. Fertil. Steril. 1950; 1: 3-17.
5. Noyes R.W., Hertig A.T., Rock J. Dating the endometrial biopsy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1975; 122(2): 262-3.
6. Horcajadas J.A., Pelicer A., Simon C. Wide genomic analysis of human endometrial receptivity: new times, new opportunities. Hum. Reprod. Update. 2007; 13(1): 77-86.
7. Díaz-Gimeno P., Horcajadas J.A., Martínez-Conejero J.A., Esteban F.J., Alamá P., Pellicer A., Simón C. A genomic diagnostic tool for human endometrial receptivity based on the transcriptomic signature. Fertil. Steril. 2011; 95(1): 50-60.
8. Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н., Пальченко Н.А. Современный взгляд на проблему рецептивности и тонкого эндометрия в программах ВРТ (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2013; 4: 51-60.
9. Edwards R.G. Human implantation: the last barrier in assisted reproduction technologies? Reprod. Biomed. Online. 2006; 13(6): 887-904.
10. Шуршалина А.В., Демура Т.А. Морфо-функциональные перестройки эндометрия в «окно имплантации». Акушерство и гинекология. 2011; 7-2: 9-13.
11. Левиашвили М.М., Демура Т.А., Мишиева Н.Г., Файзуллина Н.М., Назаренко Т.А., Коган Е.А. Оценка рецептивности эндометрия у пациенток с безуспешными программами экстракорпорального оплодотворения в анамнезе. Акушерство и гинекология. 2012; 4-1: 65-9.
12. Ponnampalam A.P., Weston G.C., Trajstman A.C., Susil B., Rogers PA. Molecular classification of human endometrial cycle stages by transcriptional profiling. Mol. Hum. Reprod. 2004; 10(12): 879-93.
13. Talbi S., Hamilton A.E., Vo K.C., Tulac S., Overgaard M.T., Dosiou C. et al. Molecular phenotyping of human endometrium distinguishes menstrual cycle phases and underlying biological processes in normo-ovulatory women. Endocrinology. 2006; 147(3): 1097-121.
14. Kao L.C., Germeyer A., Tulac S., Lobo S., Yang J.P., Taylor R.N. et al. Expression profiling of endometrium from women with endometriosis reveals candidate genes for disease based implantation failure and infertility. Endocrinology. 2003; 144(7): 2870-81.
15. Borthwick J., Charnock-Jones S., Tom B.D., Hull M.L., Teirney R., Phillips S.C. et al. Determination of the transcript profile of human endometrium. Mol. Hum. Reprod. 2003; 9: 19-33.
16. Kuokkanen S., Chen B., Ojalvo L., Benard L., Santoro N., Pollard J.W. Genomic profiling of microRNAs and messenger RNAs reveals hormonal regulation in microRNA expression in human endometrium. Biol. Reprod. 2010; 82(4): 791-801.
17. Carson D., Lagow E., Thathiah A., Al-Shami R., Farach-Carson M.C., Vernon M. et al. Changes in gene expression during the early to mid-luteal (receptive phase) transition in human endometrium detected by high-density microarray screening. Mol. Hum. Reprod. 2002; 8(9): 971-9.
18. Riesewijk A., Martin J., Horcajadas J.A., Polman J., Pellicer A., Mosselman S. et al. Gene expression profiling of human endometrial receptivity on days LH+2 versus LH+7 by microarray technology. Mol. Hum. Reprod. 2003; 9(5): 253-64.
19. Mirkin S., Arslan M., Churikov D., Corica A., Diaz J.I., Williams S. et al. In search of candidate genes critically expressed in the human endometrium during the window of implantation. Hum. Reprod. 2005; 20(8): 2104-17.
20. Franchi A., Zaret J., Zhang X., Bocca S., Oehninger S. Expression of immunomodulatory genes, their protein products and specific ligands/receptors during the window of implantation in the human endometrium. Mol. Hum. Reprod. 2008; 14(7): 413-21.
21. Haouzi D., Mahmoud K., Fourar M., Bendhaou K., Dechaud H., De Vos J. et al. Identification of new biomarkers of human endometrial receptivity in the natural cycle. Hum. Reprod. 2009; 24(1): 198-205.
22. Tseng L.H., Chen I., Chen M.Y., Yan H., Wang C.N., Lee C.L. Genome-based expression profiling as a single standardized microarray platform for the diagnosis of endometrial disorder: an array of 126-gene model. Fertil. Steril. 2010; 94(1): 114-9.
23. Critchley H.O., Robertson K.A., Forster T., Henderson T.A., Williams A.R., Ghazal P. Gene expression profiling of mid to late secretory phase endometrial biopsies from women with menstrual complaint. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; 195(2): 406. e1-16.
24. Garrido-Gómez T., Ruiz-Alonso M., Blesa D., Diaz-Gimeno P., Vilella F., Simón C. Profiling the gene signature of endometrial receptivity: clinical results. Fertil. Steril. 2013; 99(4): 1078-85.
25. Mahajan N. Endometrial receptivity array: clinical application. J. Hum. Reprod. Sci. 2015; 8(3): 121-9.
26. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5047
27. http://omim.org/entry/102720
28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4487
29. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3112
Поступила 03.11.2016
Принята в печать 11.11.2016
Об авторах / Для корреспонденции
Бурменская Ольга Владимировна, д.б.н., с.н.с. лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-22-92. E-mail: o_bourmenskaya@oparina4.ru
Боженко Владимир Константинович, профессор, д.м.н., консультант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (499) 120-11-14. E-mail: vbojenko@mail.ru
Смольникова Вероника Юрьевна, д.м.н., в.н.с. отделения вспомогательных репродуктивных технологий в лечении бесплодия ЭКО ФГБУ НЦАГиП
им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-13-41.
E-mail: v_smolnikova@oparina4.ru
Калинина Елена Анатольевна, профессор, д.м.н., зав. отделением вспомогательных репродуктивных технологий в лечении бесплодия ЭКО ФГБУ НЦАГиП
им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-13-41. E-mail: e_kalinina@oparina4.ru
Корнеева Ирина Евгеньевна, д.м.н., в.н.с. 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-22. E-mail: i_korneeva@oparina4.ru
Межевитинова Елена Анатольевна, д.м.н., в.н.с. научно-поликлинического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-14-03. E-mail: e_mezhevitinova@oparina4.ru
Донников Андрей Евгеньевич, к.м.н., в.н.с. лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-49-51. E-mail: a_donnikov@oparina4.ru
Бейк Екатерина Павловна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (905) 034-33-33. E-mail: e_beyk@oparina4.ru
Набиева Кемаля Рагимовна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (925) 567-99-26. E-mail: kemalya-n@yandex.ru
Наумов Владимир Александрович, научный сотрудник лаборатории биоинформатики ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-49-51. E-mail: v_naumov@oparina4.ru
Боровиков Павел Игоревич, зав. лабораторией биоинформатики ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-49-51. E-mail: p_borovikov@oparina4.ru
Для цитирования: Бурменская О.В., Боженко В.К., Смольникова В.Ю.,
Калинина Е.А., Корнеева И.Е., Межевитинова Е.А., Донников А.Е., Бейк Е.П.,
Набиева К.Р., Наумов В.А., Боровиков П.И. Поиск маркеров персонального «окна имплантации» у женщин в программе экстракорпорального оплодотворения
с помощью определения транскрипционного профиля генов.
Акушерство и гинекология. 2017; 5: 72-80.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.5.72-80
