Введение. Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) предполагает измерение концентрации препарата у пациента, рассматриваемое как суррогатный показатель ответа на терапию, и использование его в процессе принятия клинических решений для оптимизации терапии. Одной из частых патологий доношенных и особенно недоношенных новорожденных является судорожный синдром, требующий терапии в основном противоэпилептическими препаратами (ПЭП). Роль ТЛМ для терапии ПЭП детально представлена в рекомендациях ILAE (International League Against Epilepsy) [1]. Во многих опубликованных работах было продемонстрировано, что ТЛМ может быть полезен при терапии так называемыми «старыми» ПЭП, в том числе препаратами вальпроевой кислоты, которые имеют узкий терапевтический диапазон, в высокой степени связываются с белками, характеризуются значительной межиндивидуальной фармакокинетической (ФК) вариабельностью и потенциальными ФК-взаимовлияниями [1]. Леветирацетам – новый ПЭП второго поколения, обладающий практически идеальными свойствами: линейная фармакокинетика, предсказуемое соотношение доза–концентрация, высокий терапевтический индекс, благоприятный профиль безопасности, маловероятное клинически значимое ФК-взаимовлияние [2]. Хотя рутинное применение ТЛМ не было рекомендовано для леветирацетама [1, 3], новорожденные считаются специфической группой пациентов в смысле дополнительной пользы от ТЛМ для оптимизации фармакотерапии ПЭП [1]. К особенностям этой популяции можно отнести: изменения ФК-параметров у пациента, связанные с процессами созревания органов, систем и функций организма, ограничения по взятии проб крови, низкая точность прогноза фармакокинетики у новорожденных на основе экстраполяции результатов в популяциях старшего возраста, трудности в оценке эффективности терапии у пациента [4].
Цель. Целью работы был популяционный ФК-анализ вальпроата (Конвулекс®) и леветирацетама (Кеппра®) при внутривенном и пероральном дозировании по данным рутинно выполняемого ТЛМ у новорожденных с судорогами.
Материалы и методы. Измерения концентрации ПЭП были получены в перинатальном центре при ГКБ №24. В пилотный ретроспективный ФК-анализ были включены данные ТЛМ 35 пациентов, получавших леветирацетам, и 42 пациентов, получавших вальпроат (от 1 до 7 применений ТЛМ у пациента, каждое – по два измерения по стратегии пик–спад, медиана – 2 применения ТЛМ у пациента). Поскольку у большинства пациентов ТЛМ проводился несколько раз, полученные данные позволили оценить интраиндивидуальную вариабельность и точность прогноза с учетом изменений массы тела и скорости клубочковой фильтрации (GFR) в случае леветирацетама. Однокамерная линейная ФК-модель использовалась для идентификации ФК-параметров с помощью программы для индивидуализации фармакотерапии Pmetrics (Университет Южной Калифорнии). Концентрации ПЭП измерялись методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Результаты. Гестационный возраст включенных в РК анализ новорожденных был в пределах 22–44 (медиана 28) недель, постконцептуальный возраст и масса тела на момент взятия пробы крови были в пределах 24,4–55,3 (медиана 35) недель и 0,62–4,3 (медиана 1,6) кг соответственно. Измеренные минимальные и пиковые концентрации леветирацетама ранжировались в интервале 4–20 (среднее 9) мкг/мл и 8,5–64 (среднее 16,5) мкг/мл соответственно. Измеренные концентрации вальпроата – в интервале 2,5–178,2 мкг/мл. Межиндивидуальная вариабельность оценок ФК-параметров изучаемых ПЭП превышала 50%. GFR сильно коррелировала с постконцептуальным возрастом, и у большинства пациентов с повторными измерениями GFR росла в течение первых месяцев жизни. В среднем клиренс леветирацетама возрастал, а период полувыведения уменьшался в зависимости от роста значений гестационного и постнатального возраста. Медиана объема распределения леветирацетама была больше, чем опубликованные значения для детей старшего возраста и взрослых. Регрессионный анализ показал, что масса тела значимо влияла на фармакокинетику леветирацетама, а GFR была значимой ковариатой выведения этого ПЭП.
Выводы. Несмотря на небольшой размер выборки, предварительные результаты продемонстрировали значительную межиндивидуальную вариабельность ФК-параметров ПЭП. Значительные и очень быстрые изменения ФК-параметров для пациента были характерны, особенно для первых месяцев жизни. Интраиндивидуальная вариабельность вальпроевой кислоты возрастала, и точность прогноза снижалась у пациентов, получавших сопутствующие препараты, потенциально влияющие на метаболизм. Опыт практического применения ТЛМ у новорожденных с судорогами показал, что измерение концентраций может помочь гибко корректировать дозы ПЭП с учетом индивидуальных характеристик и изменяющихся во времени ФК-параметров, что позволяет во многих случаях избежать нежелательных явлений и передозировки, повысить эффективность терапии, а также может помочь в своевременном принятии решения о завершения терапии в случае ее успеха.
