Введение
Волчаночный антикоагулянт (ВА) вовсе не антикоагулянт: in vitro вызывает удлинение времени свертывания; in vivo его присутствие ассоциируется с развитием тромбозов. Это обусловлено особенностями механизмов действия ВА in vivo, которые определяются его взаимодействием с эндотелием и тромбоцитами. В связи с этим название «антикоагулянт» имеет условное значение, отражающее лабораторный феномен, а не патофизиологическую сущность этого вида антител. То же самое относится и ко второй половине термина «волчаночный», который имеет историческое значение. Его происхождение связано с тем, что впервые приобретенные ингибиторы коагуляции были обнаружены у пациентов с системной красной волчанкой, хотя, как было показано впоследствии, чаще всего они выявляются у больных, не имеющих этого заболевания1.
Обнаружение ВА следует проводить на основании рекомендаций Международного общества по изучению тромбозов и гемостаза (ISTH), которое было обновлено в 2020 г.2 Однако даже с действующими рекомендациями диагностика ВА представляет с методической точки зрения сложную задачу.
Клинический случай
Представляем вашему вниманию клиническое наблюдение особенностей лабораторной диагностики определения ВА на примере результатов пациентки, которая обратилась в сроке 12 нед в ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» с целью консультации по ведению беременности. Известно, что 1-я беременность закончилась самопроизвольным выкидышем на малом сроке; 2-я беременность – данная – наступила самопроизвольно, дихориальная диамниотическая двойня, в 6 нед диагностирована неразвивающаяся беременность 2-го плода по типу анэмбрионии. В 8 нед – ОРВИ, температура 38 0С (принимала парацетамол, симптоматическую терапию). Вне беременности перенесла новую коронавирусную инфекцию (НКВИ) с 25% поражением легких. Тромбогеморрагический анамнез не отягощен.
При лабораторном исследовании гемостаза получено изолированное удлинение АЧТВ до 44,0 с (РИ: 25–38 с). Важно, что протромбиновое и тромбиновое время свертывания в норме. Об этом нужно помнить, поскольку удлинение протромбинового времени может говорить о приеме пациентом варфарина (его отмена должна осуществляться за 1–2 нед до обследования) или пероральных антикоагулянтов (отмена за 48 ч до обследования); удлинение тромбинового времени может быть связано с введением нефракционированного гепарина в лечебных дозах. Все перечисленные препараты влияют на результат ВА и должны быть заблаговременно отменены при условии, что это не нанесет вред здоровью пациента, в противном случае лучше отказаться от выполнения определения ВА. В нашей лаборатории у пациентов с впервые выявленным удлинением АЧТВ принят следующий алгоритм для дифференциальной диагностики.
1. Проведение mix-теста: плазма пациента смешивается с нормальной донорской плазмой в соотношении 1:1 (без инкубации).
2. Рассчитывается индекс циркулирующего антикоагулянта (ИЦА, ICA, Rosner index) по формуле:
3. Если ИЦА <15% (коррекция есть), то следует рассматривать возможность наследственного дефицита факторов внутреннего пути свертывания (FVIII, IX, XI, XII).
Если ИЦА >15% (нет коррекции), то возможно появление неспецифических ингибиторов волчаночного типа.
У нашей пациентки также проведен mix-тест, в результате которого получены следующие значения: АЧТВ(микс) – 40,3 с (ИЦА=23%), что отражает выявление лабораторных признаков наличия у пациентки ингибитора ВА-природы.
Пациентке были дополнительно назначены следующие лабораторные анализы.
1. Повторное определение АЧТВ: 43,5 с.
2. Определение волчаночного антикоагулянта – положительный.
Согласно рекомендациям ISTH, результаты анализа на наличие ВА должны быть представлены в числовом виде с пояснениями (в виде отношения); выданы с референсными интервалами или пороговыми значениями; указан тип теста, в котором обнаружены ВА. Результат на ВА оценивается как положительный или отрицательный, не допустимы такие пояснения, как «пограничное состояние», «подозрение на ВА», «ВА слабоположительный», «ВА сильно выражены».
Ввиду гетерогенной природы ВА отсутствует стандартный диагностический тест, что приводит к необходимости проводить два теста на ВА с различными свойствами. К сожалению, по результатам программы межлабораторных сличительных испытаний (МСИ «ФСВОК») в категории «волчаночный антикоагулянт» отмечено, что только 45% от всех лабораторий представляют результаты с помощью двух тестов.
3. Диагностика антифосфолипидных антител – наличие антител не выявлено.
По рекомендациям ISTH определение ВА следует проводить вместе с тестированием на антитела к КЛ и β2ГП-1 для оценки профиля риска. Известно, что тройная позитивность (ВА, КЛ и β2ГП-1) имеет высокую корреляцию с тромбозами, нет необходимости подтверждения через 12 нед в отличие от одиночной позитивности, тройная позитивность возникает из-за присутствия одного типа (возможно, патогенного) антител и не зависит от метода определения3.
4. Через 12 нед (в 25 нед беременности), согласно действующим рекомендациям, нашей пациентке было назначено повторное тестирование, чтобы подтвердить стойкий положительный результат. Однако ВА оказался отрицательным (dRVVT – 1,19, SCT – 1,01). Напомним, что у нашей пациентки была НКВИ и ОРВИ, и положительный результат ВА мог иметь транзиторный характер, так как известно, что во время острой фазы воспаления C-реактивный белок за счет взаимодействия с фосфолипидами продлевает фосфолипидзависимые тесты4. При этом, по рекомендациям ISTH, тестирование на наличие ВА во время беременности следует интерпретировать с осторожностью, поскольку могут возникнуть ложноположительные и отрицательные результаты. Повторное тестирование следует рассмотреть в подходящее время после родов, чтобы получить надежные результаты ВА. К сожалению, пациентка после завершения беременности в нашу лабораторию для повторного тестирования не обратилась.
Вывод
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что выявление ВА имеет первостепенное значение, поскольку положительный результат в динамике при наличии тромботических событий является основанием для назначения длительной антикоагулянтной терапии.
Основные моменты, на которые стоит обращать внимание при определении волчаночного антикоагулянта.
1. Изолированное удлинение АЧТВ – повод заподозрить наличие волчаночного антикоагулянта.
2. Рекомендовано выполнять одновременно все три лабораторных критерия диагностики АФС.
3. В случае получения положительного результата следует направлять на повторное тестирование через 12 нед и более.
4. Во время беременности можно проводить определение ВА, но интерпретировать с осторожностью. Повтор после родов.
5. Определение ВА следует проводить с помощью двух тестов с различными свойствами.
Литература
1 Apipongrat D., Lamool R., Arnutti P., Ruangpratheep C., et al. Comparison of different algorithms for lupus anticoagulant detection: a single-center experience. Res Pract Thromb Haemost. 2024 Jan 30;8(1):102333. doi: 10.1016/j.rpth.2024.102333. PMID: 38404944; PMCID: PMC10885790.
2 Devreese K.M.J., de Groot P.G., de Laat B., et al. Guidance from the Scientific and Standardization Committee for lupus anticoagulant/antiphospholipid antibodies of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection and interpretation. J Thromb Haemost. 2020 Nov;18(11):2828–2839. doi: 10.1111/jth.15047. PMID: 33462974.
3 Pengo V. Four good reasons to appreciate triple positivity. Pol Arch Med Wewn. 2016;126(1-2):7–8. doi: 10.20452/pamw.3253. PMID: 26842374
4 Schouwers S.M., Delanghe J.R., Devreese K.M. Lupus Anticoagulant (LAC) testing in patients with inflammatory status: does C-reactive protein interfere with LAC test results? Thromb Res. 2010 Jan;125(1):102–4. doi: 10.1016/j.thromres.2009.09.001. PMID: 19782388.
