Опыт применения агонистов гонадолиберинов у пациентки с множественной лейомиотозной гамартомой легких

Каюкова С.И., Коган Е.А., Чернуха Г.Е., Файзуллина Н.М.

ФБГУ Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза Российской академии медицинских наук, Москва, Россия; ФБГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России, Москва
В статье описан редкий клинический случай развития множественной лейомиоматозной гамартомы легких у пациентки в период перименопаузы, частота которой составляет 1—2 случая
на 1 млн. женщин. Установлена связь между прогрессированием лейомиоматозной гамартомы легких и высокой экспрессией рецепторов к эстрогену и прогестерону. Поскольку морфологическое строение описанного опухолевидного процесса в легких сходно с лейомиомой матки, авторы эмпирическим путем подбирали оптимальные схемы лекарственной терапии. Наибольшую эффективность показали агонисты гонадотропных гормонов, на фоне применения которых наблюдалось купирование клинической симптоматики, положительная рентгено-томографическая динамика, стабилизация легочного процесса.

Ключевые слова

лейомиоматозная гамартома
агонисты гонадолиберинов

Лейомиоматозные поражения легких – это группа редких заболеваний, характеризующихся диссеминированным характером процесса, гиперплазией гладкомышечных элементов по ходу лимфатических и кровеносных сосудов, мелких бронхов и бронхиол, с последующей мелкокистозной трансформацией легочной ткани [3, 4].

Заболеваемость лейомиоматозом легких составляет 1–2 случая на 1 млн. женщин [8], а ориентировочная численность больных в мире достигает 25–50 тыс. человек [6].

В 1983 г. Е. Martin предложил классификацию множественных лейомиоматозных поражений легких, основанную на соответствии клинических и рентгенологических данных [9] и включающую следующие нозологии: метастатическую лейомиомиому; множественные фибролейомиоматозные гамартомы; лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ); лейомиосаркому.

Высказывается предположение о гормонозависимости заболевания, поскольку лейомиоматозные изменения легких чаще манифестируют среди женщин репродуктивного и перименопаузального возраста, а стабилизация процесса наблюдается в постменопаузе [5,6,8].

Прогноз у таких больных, как правило, неблагоприятный. Летальный исход наступает в сроки от 2 до 10 лет. Средняя продолжительность жизни составляет около 5 лет. Непосредственной причиной смерти является прогрессирующая дыхательная недостаточность [5, 10].

Среди доброкачественных опухолеподобных образований легких значительное место занимает гамартома, удельный вес которой достигает 60–70%. Впервые термин «гамартома» (прогонобластома, мезенхимома, дисэмбриома) был предложен в 1904 г. E. Albrecht [1]. В зависимости от преобладания того или иного компонента, гамартома подразделяется на несколько гистотипов: хондроматозная, липоматозная, лейомиоматозная. Обычно – это солитарное образование, первично множественная гамартома встречается редко [2].

Гамартома является результатом нарушения развития в эмбриональном периоде, содержит различные элементы зародышевых тканей. Существует точка зрения об опухолевом, воспалительном и гиперпластическом происхождении гамартомы [1]. Однако большинство исследователей считают, что гамартома – это продукт нарушения эмбриогенеза, претерпевший опухолевую трансформацию [4]. Этиология и патогенез лейомиоматозных гамартом легких, их гормональная зависимость и прогноз течения не изучены.

В настоящее время консервативных методов лечения лейомиоматозных гамартом не существует, описаны случаи хирургического лечения [11]. Предпринимаются попытки патогенетической терапии лейомиоматозных образований легких, основанные на данных о неблагоприятном влиянии эстрогенов на течение заболевания с помощью антиэстрогеновых препаратов (тамоксифен) и препаратов прогестерона [3, 10]. Убедительных данных об эффективности этих методов лечения не получено.

Приводим собственное наблюдение пациентки, у которой было выявлено сочетание множественной лейомиоматозной гамартомы легких с аденомиозом, успешно леченной агонистами гонадолиберинов.

Пациентка Д., 53 лет находилась на обследовании и лечении в условиях диагностического отделения ЦНИИТ РАМН по поводу диссеминированного процесса легких в сочетании с дисфункциональными маточными кровотечениями в 2010 г.

Из анамнеза: Менархе с 13 лет, через 28 дней, по 3 дня, умеренные, болезненные. Паритет – 1 роды, 2 самопроизвольных выкидыша. С 2004 г. беспокоили маточные кровотечения по типу меноррагий, по этому поводу обследована по месту жительства, где был установлен диагноз: Миома матки. Внутренний эндометриоз. Анемия II–III ст. Эффект от негормональной терапии не получен, в связи с чем в 2006 г. была рекомендована гистерэктомия. При проведении предоперационного обследования на обзорной рентгенографии органов дыхания впервые были обнаружены очаги диссеминации в легких. Проведена диагностическая торакотомия с биопсией материала из правого легкого, по данным гистологического исследования: лейомиоматозная гамартома легких.

Учитывая возможную эстрогенную зависимость заболевания, с 2006 г. по 2008 г. по месту жительства проводилась терапия прогестагенами – норэтистерона ацетат в дозировке 5 мг в сутки в циклическом режиме; 17 – оксипрогестерона капронат в дозировке 0,125 г 1 раз в неделю. На фоне гормонотерапии отмечено ухудшение состояния в виде нарастающей одышки и слабости. При КТ органов дыхания обнаружена отрицательная динамика – усиление фиброзных изменений, нарастание диссеминированного процесса и появление при-знаков панцинарной и центролобулярной эмфиземы.

В связи с отсутствием эффекта от прогестагенов в 2009 г. с целью подавления функции гипофизарно-яичниковой системы начата терапия агонистами гонадотропин рилизинг гормонов (аГнРГ) (бусерелиндепо 3,75 мг 1 раз в 28 дней). Через 6 месяцев от начала лечения аГнРГ пациентка отметила уменьшение одышки и общей слабости. По данным КТ легких – положительная динамика в виде «уменьшения очагов диссеминации (рис. 1 а, б).

В 2010 г. после 6 месяцев отмены аГнРГ пациентка была консультирована в отделении гинекологической эндокринологии ФБГУ Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.Н. Кулакова. Проведено гормональное исследование (ЛГ, ФСГ, пролактина, эст-радиола – в пределах нормы); остеоденситометрия (остеопения L2–L4 позвонков), УЗИ органов малого таза (внутренний эндометриоз в стадии регресса). Рекомендовано продолжить терапию аГнРГ в течение 12 месяцев.

В 2011 г. пациентка была повторно обследована в ФБГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.Н. Кулакова Минздравсоцразвития России. Клинический диагноз: Лейомиоматоз легких. Состояние после 12 мес терапии аГнРГ (трипторелин 2,75 мг). Результаты гормонального обследования показали снижение уровня: ЛГ с 6,7 до 0,1 МЕ/мл, ФСГ с 25,2 до 7,5 МЕ/мл, эстрадиола с 83 до 10пг/мл, пролактина с 128 до 10,5 нг/мл. На УЗИ органов малого таза – размеры матки 5×4×5,1 см, миометрий неоднородной эхоструктуры, М-эхо слабо выражено, правый яичник 2,2×1,1×1,6 см, плотной структуры, фолликулярный аппарат не определяется; левый яичник 2,5×0,9×1,8 см, плотной структуры, фолликулярный аппарат не определяется. Денситометрия: остеопения L4. Учитывая положительную динамику течения основного заболевания на фоне длительной терапии аГнРГ, данные УЗИ органов малого таза, возраст женщины (53 года), от дальнейшего лечения решено воздержаться, рекомендовано динамическое наблюдение.

Особенности течения данного заболевания легких, отсутствие эффекта от терапии прогестагенами, четкая положительная динамика на фоне применения аГнРГ, явились основанием для повторного морфологического и иммуногистохимического исследований и биопсийного материала ткани легких. Проведена оценка экспрессии прогестероновых (ПР) и эстрогеновых (ЭР) рецепторов, гладкомышечного актина (SMA), эпителиального маркера цитокератина (СК), маркера сосудов капиллярного типа (CD34), маркера сосудов (Vimentin) и маркера пролиферации (Ki-67).

В результате проведенного гистологического исследования обнаружена множественная гамартома легкого, построенная из переплетающихся пучков гладкомышечных клеток и тубулярных структур, выстланных кубическим эпителием (рис. 2а, б, см. на вклейке), с перифокальным ангиоматозом и склерозом. При иммуногистохимическом исследовании гладкомышечных клеток лейомиоматозной гамартомы обнаружена высокая экспрессия SMA (рис. 2в, см. на вклейке), CK в эпителиальных структурах клеток лейомиоматозных гамар-том (рис. 2г, см. на вклейке), CD34 в сосудах капиллярного типа лейомиоматозных гамартом и сохранной легочной ткани, Vimentin в сосудах капиллярного типа лейомиоматозных гамаром и сохранной легочной ткани и отсутствие экспрессии Ki67. Особого внимания заслуживает высокая экспрессия ПР в гладкомышечных клетках лейомиоматозных гамартом (индекс по HISTOSCORE – 200%) и ЭР в гладкомышечных клетках (индекс по HISTOSCORE – 120%) (рис. 2д, е, см. на вклейке). При этом в эпителиальных структурах ткани легких экспрессии рецепторов к половым стероидам не выявлено. После морфологического исследования и анализа клинических данных установлен диагноз множественной лейомиоматозной гормонозависимой гамартомы легких.

После проведенной терапии аГнРГ (спустя 1,5 года) качество жизни пациентки значительно улучшилось: одышка беспокоит только при физической нагрузке, показатели КТ органов дыхания – без отрицательной динамики. Временной интервал с момента гистологической верификации диагноза и проведения адекватной гормонотерапии составил 6 лет. Это позволяет думать об оптимистичном прогнозе относительно дальнейшего течения заболевания. Практическому врачу следует учитывать, что длительный прием аГнРГ требует контроля минеральной плотности костной ткани и состояния сердечно – сосудистой системы. При выявлении лейомиоматозных изменений в легких в сочетании с лейомиомой матки необходимо коллегиальное обсуждение тактики ведения больных врачами разных специальностей – гинекологами – эндокринологами, пульмонологами, фтизиатрами и онкологами.

Обсуждение полученных результатов

Изучение клинического течения и возможный патогенетический механизм множественной лейомиоматозной гамартомы легких мы проводили, исходя из ее морфологического сходства с миомой матки.

Несмотря на высокую частоту миомы матки в женской популяции, этиология и патогенез остаются малопонятными, хотя к настоящему времени уже определены основные молекулярно-генетические детерминанты возникновения этого заболевания [13]. К ним относят цитогенетические нарушения, сложные взаимодействия между стероидными гормонами и их рецепторами, местными факторами роста и состоянием внеклеточного матрикса, а также нарушение процесса ангиогенеза [12].

В данном случае можно полагать, что нарастающая легочная симптоматика и отрицательная динамика, выявленная при КТ органов дыхания на фоне применения прогестагенов, были обусловлены усилением пролиферациии гладкомышечных волокон гамартомы, в которой выявлена высокая экспрессия рецепторов прогестерона и эстрогена. Эстрогены являются стимуляторами роста за счет прямого пролиферативного действия и повышения синтеза прогестероновых рецепторов. Прогестерон значительно усиливает индекс митотической активности миоцитов, особенно в период пременопаузы [7, 12].

Тактику ведения и подбор оптимальной гормонотерапии лейомиоматозной гамартомы легких мы определяли, исходя из мирового опыта лечения миомы матки (как сходного процесса мышечной пролиферации в другом органе). В настоящее время ведущим направлением является органосохраняющее лечение, направленное на поиск и применение новых лекарственных средств и малоинвазивных технологий, приближающихся по эффективности к гистерэктомии и не вызывающих побочных эффектов.

На протяжении довольно длительного времени при лечении миомы матки использовались прогестагены: норэтистерона ацетат, дидрогестерон и др. Однако результаты лечения были малоэффективны [7, 13]. Основываясь на прогестероновой гипотезе развития миомы матки, малоэффективные результаты лечения производными прогестерона вполне объяснимы. Полагаем, что по этой причине у пациентки с лейомиоматозной гамартомой легких на фоне приема прогестагенов мы наблюдали отрицательную клиническую динамику и усиление диссеминированного процесса при КТ органов дыхания.

Более успешно при лечении миомы матки в настоящее время применяются агонисты гонатропин рилизинг гормонов, действие которых способствует снижению уровня гонадотропных и половых стероидных гормонов за счет создания медикаментозной псевдоменопаузы и индукции гипоэстрогении. Подавление функции яичников приводит к уменьшению объема матки, диаметра миоматозных узлов и прекращению менструаций.

Однако при несомненной эффективности этих препаратов, даже при минимальном курсе лечения (3–4 месяца), они обладают выраженным побочным действием, связанным с развитием эстроген-дефицитного состояния, проявляющегося вазомоторными симптомами, снижением минеральной плотности костной ткани, что ограничивает длительность приема и требует корригирующей терапии.

Поскольку на сегодняшний день эффективного лечения лейомиоматозных процессов в легких не существует, пациентам чаще всего проводится симптоматическая терапия: бронходилататоры, кислородотерапия. Предпринимаются попытки патогенетической терапии, основанные на данных о неблагоприятном влиянии эстрогенов на течение заболевания: антиэстрогенные препараты (тамоксифен), прогестагены и редукция синтеза эстрогенов (оофорэктомия, радиоабляция яичников). Убедительных данных об эффективности этих методов лечения не получено. Вопрос о трансплантации легких, принимая во внимание возможность рецидива в трансплантате, также пока остается весьма дискутабельным [3, 5, 6].

Успешное применение аГнРГ у пациентки с множественной лейомиоматозной гамартомой легких мы объясняем их выраженным антипролиферативным действием, возрастом женщины, морфологической формой лейомиоматозного процесса и генетически детерминированными возможностями организма. В результате чего была получена положительная клинико-рентгенологическая динамика в легких и развилась стойкая менопауза.

Выводы

Лейомиоматозная гамартома легких может иметь первично-множественный характер и морфологическое сходство с лейомиомой матки.

Прогрессирование лейомиоматозной гамартомы легких ассоциируется с высокой экспрессией рецепторов к ПР и ЭР, CD34, что диктует необходимость проведения не только морфологического, но и иммуногистохимического исследования биопсийного материала.

Высокая экспрессия рецепторов к ПР в лейомиоматозной гамартоме легких является противопоказанием к назначению прогестагенов, применение которых может стимулировать ее рост, клиническую манифестацию нарастающей легочной симптоматики и усиление диссеминированного процесса в легких.

Применение аГнРГ при лейомиоматозной гамартоме легких способствует снижению уровня гонадотропинов, эстрогена и блокирует рецепторы к половым стероидным гормонам, что проявляется в виде положительной клинико-рентгено-логической динамики.

Предложенный вид консервативной терапии с помощью аГнРГ является альтернативным и органосохраняющим подходом к ведению пациенток с лейомиоматозной гамартомой легких.

Список литературы

1. Адамян А.А., Халилов А.З., Кудайбергенова И.О. Множественные гамартомы легкого. Вопросы онкологии. 1989;34(2): 227--9.
2. Васильев Н.В., Самцов Е.Н., Байдала П.Г. Гамартома легких: предмет исследования и опыт наблюдения. Сибирский онкологический журнал. 2008; 3 (27): 77--81.
3. Каменева М.Ю., Двораковская Л.Н., Новикова Л.Н., Баранова О.П., Илькович М.М. Лейомиоматоз легких (морфо–функциональное исследование). Болезни органов дыхания. 2007; 1: 86--95.
4. Ерохин В.В., Романова Л.К., ред. Клеточная биология легких в норме и при патологии. М.: Медицина; 2000: 467--74.
5. Коган Е.А., Михайлов О.И., Семакова С.М., Корнев Б.М., Осипова И.Н., Осипенко В.И., Романова Н.А., Мухин Н.А. Сочетание лимфангиолейомиоматоза легких, лейомиоматоза кожи и лейомиомы матки. Архив патологии. 2001; 6: 39--44.
6. Овчаренко С.И., Сон Е.А. Лимфангиолейомиоматоз – болезнь, поражающая женщин. Пульмонология. 2010; 1: 1--8.
7. Самойлова Т.Е. Неоперативные методы лечения миомы матки. Лечащий врач. 2010; 3: 33--7.
8. Цветкова О.А., Вашавский В.Н., Рогова Е.Ф., Фоминых Е.В., Буянова О.Е., Колосова К.Ю., Минаева О.Н. Клиническое наблюдение лимфангиолейомиоматоза у женщины 34 лет. Русский медицинский журнал: Пульмонология. 2010;18(18): 1150--6.
9. Martin E. Leiomyomatosis lung lesions: a proposed classification. Am. J. Roentgenol. 1983; 141 (2): 269--72.
10. Matsui D., Tatsuguchi A., Valencia G., Yu Z., Bechtle J., Beasley M.B. et al. Extrapulmonary leiomyomatosis: clinicopathologic features in 22 cases. Hum. Pathol. 2000; 31(10): 1242--8.
11. Rui J.H., Moss J., Beck G.J., Lee J.C., Brown K.K., Chapman J.T. et al. The NHLBI leiomyomatosis registry: characteristics of 230 patients at enrollment. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173 (1): 105--11.
12. Rein M.S. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis Environ. Health Perspect. 2001; 108 (suppl. 5): 791–3.
13. Strauss III J. K. Cell biology. In: Bart C.J.M. Fauser, ed. Reproductive medicine: molecular, cellular and genetic fundamentals. Parthenon Publishing; 2003: 55–196.

Об авторах / Для корреспонденции

Каюкова Светлана Ивановна, Старший научный сотрудник клинико – диагностического отдела Центрального научно – исследовательского института туберкулеза РАМН, кандидат медицинских наук
Адрес – 107564, г. Москва, Яузская аллея, д.2.
Телефон – 8-915-396-85-34.
E-mail : kajukova-69@mail.ru

Коган Евгения Алтаровна, Руководитель 1-го патологоанатомического отделения ФБГУ Научно–исследовательский институт акушерства, гинекологии и перинатологии МЗ РФ, доктор медицинских наук, профессор
Адрес: 117997, г.Москва, ул. Академика Опарина, д.4.
Телефон : 8-926-533-12-71
E-mail: evgeniyakogan@gmail.com

Чернуха Галина Евгеньевна, Руководитель отделения гинекологической эндокринологии ФБГУ Научно –исследовательский институт акушерства, гинекологии и перинатологии МЗ РФ, доктор медицинских наук, профессор
Адрес :117997, г.Москва, ул. Академика Опарина, д.4.
Телефон :8-916-311-05-21
E-mail: C-galina@yandex.ru


Файзулина Нафиса Мунаваровна, Старший научный сотрудник1-го патологоанатомического отделения ФБГУ Научно – исследовательский институт акушерства, гинекологии и перинатологии МЗ РФ, кандидат химических наук
Адрес :117997, г.Москва, ул. Академика Опарина, д.4.
Телефон :8-916-453-40-87
E-mail: nafisa05@inbox.ru
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.