В нашей стране образование врачей по вопросам лечения менопаузальных расстройств остается низким, несмотря на четкие и в целом благоприятные рекомендации менопаузальных сообществ [1–3] и других авторитетных медицинских организаций [4]. В результате пациентки нередко слышат от своих врачей: «менопауза – естественное событие, а применение менопаузальной гормональной терапии (МГТ) – не безопасно». Все типы МГТ продолжают рассматриваться как сходные по профилю пользы/риска («эффект класса препаратов»), хотя с момента опубликования первоначальных результатов исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI) в 2002 г. была четко показана значимость состава, дозы и пути введения гормонов.
Данные наблюдательных исследований последовательно и убедительно демонстрируют отсутствие корреляции между использованием трансдермального эстрадиола в виде монотерапии или в комбинации с микронизированным прогестероном и повышением риска венозной тромбоэмболии [5] или рака молочной железы [6, 7]. Меньше внимания уделяется преимуществам влияния этих форм половых гормонов у женщин с метаболическими расстройствами, профилактическому воздействию в отношении ишемической болезни сердца (ИБС) и нейтральному эффекту в отношении инсульта. В последнее время все чаще в списке неблагоприятных влияний пероральной МГТ упоминается повышение риска желчнокаменной болезни [8, 9] , однако этот вопрос большинство врачей вообще не обсуждают со своими пациентками перед началом гормональной терапии. Данный обзор посвящен рассмотрению этих важных вопросов в рамках общей стратегии оптимизации рисков МГТ при использовании монотерапии трансдермальными эстрогенами или в комбинации с микронизированным прогестероном.
Метаболические процессы
Во многих исследованиях было показано, что лица с метаболическим синдромом (МС) относятся к группе повышенного риска в отношении сердечно-сосудистых событий. Наиболее крупное недавнее исследование включало почти миллион пациентов (n=951 083), в результате которого было сделано заключение, что наличие МС связано с повышением в 2 раза риска сердечно-сосудистых событий и в 1,5 раза − общей смертности [10]. Важным аргументом в пользу трансдермальных эстрогенов, таких, например, как зарегистрированный в России трансдермальный гель эстрожель, по сравнению с пероральными препаратами является тот факт, что первичный пассаж последних через печень может вызывать ряд нежелательных метаболических эффектов, включающих повышение уровня триглицеридов (ТГ), образование некоторых факторов коагуляции, в то время как трансдермальные эстрогены не производят таких изменений [11, 12]. Следует помнить, что уровни ТГ и тромботических факторов часто повышены у лиц с сахарным диабетом и дополнительно не возрастают при использовании трансдермальных форм эстрогенов [13].
В WHI было показано, что МГТ способствует снижению риска развития новых случаев сахарного диабета [14] вне зависимости от величины индекса массы тела. В French E3N cohort [15] использование пероральных эстрогенов несколько больше снижало частоту новых случаев диабета (ОР 0,68; 95% ДИ 0,55–0,85) по сравнению с трансдермальными формами (ОР 0,87; 95% ДИ 0,75–1,00), тем не менее, последние лучше влияют на инсулинорезистентность. В четырехлетнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) сравнивались эффекты низкодозированного перорального эстрогена – конъюгированных эквинных эстрогенов (КЭЭ) в дозе 0,45 мг/день) и трансдермальной формы (кожный пластырь с эстрадиолом в дозе в дозе 50 мкг/день) в комбинации с микронизированным прогестероном (утрожестан) у женщин возрасте 42–58 лет в ранней постменопаузе (≤3 лет) [16]. В ходе KEEPS выявлены ожидаемые изменения липидного обмена, связанные с первичным пассажем гормонов через печень перорального эстрогена и с отсутствием такового на фоне трансдермального эстрогена. Так, в первой группе женщин отмечено снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) холестерина и повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) холестерина, ТГ и С-реактивного белка. Трансдермальный эстрадиол оказывал нейтральное влияние на липиды. Показатели HOMA-IR были более благоприятными на фоне трансдермального эстрадиола. Авторы сделали следующее заключение: если у женщины имеется избыточный вес и/или МС, она получит большую пользу от трансдермального эстрогена, на фоне которого не повышается уровень ТГ, С-реактивного белка и улучшается инсулинорезистентность. Ранее эксперты Европейского общества по менопаузе и андропаузе (European Menopause and Andropause Society) в своих рекомендациях подчеркнули, что трансдермальные эстрогены являются препаратом первого выбора у женщин с избыточным весом/ожирением, имеющих показания для назначения МГТ [17].
Артериальное давление
Повышение уровня артериального давления (АД) у пациенток нормотензией или с гипертензией (хотя отмечается нечасто) наблюдается только при использовании пероральных форм эстрогенов за счет повышения активности ренин-ангиотензиновой системы и продукции ангиотензиногена во время первичного пассажа через печень. Результаты суточного мониторирования АД в рандомизированном двойном слепом исследовании показали, что трансдермальный эстрадиол снижает уровень систолического и диастолического АД и способствует восстановлению нормальной амплитуды циркадного ритма АД у женщин с умеренной гипертензией [18].
Артериальный тромбоз
Доказано, что МС, главным фактором которого является инсулинорезистентность, даже в отсутствии исходных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета 2-го типа или артериальной гипертензии повышает риск развития неблагоприятных событий ИБС при назначении МГТ [19, 20]. Результаты изучения скандинавской базы данных [21] выявили более низкий риск инфаркта миокарда при использовании монотерапии трансдермальными эстрогенами (ОР 0,61; 95% ДИ 0,41–0,91), но не у пациенток, получавших монотерапию пероральными эстрогенами (ОР 1,02; 95% ДИ 0,9–1,16).
В WHI не было установлено достоверного повышения риска ишемического инсульта у женщин в возрасте 50–59 лет [22, 23]. Дополнительный риск инсульта составил 1–2 случая на 10 000 женщин/лет, тем не менее, этот вопрос при рассмотрении баланса пользы/риска МГТ остается важным. До недавнего времени проблеме инсультов в женской популяции уделялось меньше внимания, чем ИБС, но постепенно взгляд на эту патологию меняется. В обновленных клинических рекомендациях Американской ассоциации сердца (American Heart Association (AHA) по профилактике ССЗ особо подчеркивается, что у женщин относительно молодого возраста отмечается более высокое соотношение частоты инсультов к частоте инфарктов [24]. Поэтому обсуждение влияния препарата на риск развития инсульта является важным фактором при выборе оптимального режима МГТ.
Ранее в наиболее крупном наблюдательном «Исследовании здоровья медсестер» (NHS) обнаружена статистически значимая корреляция между дозой гормона и риском инсульта, который не повышался на фоне низкой дозы КЭЭ (0,3 мг) по сравнению со стандартной дозой (0,6 мг) (ОР=0,93) [25]. Это согласуется с результатами нескольких крупных исследований, показавших, что риск ишемического инсульта не повышается при использовании трансдермальной формы МГТ или низких доз пероральных эстрогенов [26, 27]. Эти благоприятные результаты свидетельствуют в пользу гипотезы, выдвинутой рядом экспертов о различном генезе ИБС (коронарного атеросклероза) и ишемического инсульта у женщин в ранней постменопаузе. Церебральный атеросклероз развивается намного позднее коронарного атеросклероза (примерно на 10 лет). Поэтому представляется сомнительным, что повышение риска ишемического инсульта, если таковой имеется, у женщин в ранней постменопаузе на фоне МГТ связано с церебральным атеросклерозом. Скорее всего, это осложнение объясняется повышением коагуляционного потенциала крови при использовании пероральных эстрогенов и ряда прогестинов, особенно при наличии латентной тромбофилии или факторов риска инсульта [28, 29]. Доказательства преимущества трансдермальных эстрогенов и микронизированного прогестерона (утрожестана) в отношении тромботических рисков получены во многих наблюдательных исследованиях [5].
Желчнокаменная болезнь
Желчнокаменная болезнь достаточно распространена в развитых странах, и различные связанные с нею осложнения представляют частую причину для госпитализации, повышают общую заболеваемость и экономические затраты органов здравоохранение [30, 31]. Наиболее высокий риск развития этого заболевания отмечается у женщин старше 50 лет [32], когда обычно рассматривается возможность назначения МГТ.
В связи с этим немаловажно, что использование трансдермальных эстрогенов связано с более низким риском развития холелитиаза, холецистита и холецистэктомии по сравнению с пероральными формами гормонов, что подтверждено доказательствами, полученными в 2 крупных наблюдательных исследованиях в различных популяциях женщин [8, 9], имеющими под собой биологическую базу.
На фоне трансдермальных эстрогенов, например эстрожеля, отмечается более физиологическое соотношение эстрадиола и эстрона (Е2/Е1) в пользу эстрадиола. При использовании пероральных эстрогенов оно смещается в пользу эстрона, что в случае первичного пассажа гормонов через печень предрасполагает к образованию камней в желчном пузыре. Кроме того, повышение уровня эстрона может способствовать снижению синтеза желчных кислот при одновременном повышении коэффициента насыщения желчи этими кислотами и их растворимости.
Во французской популяции женщин использование МГТ было связано с повышением риска холецистэктомии (скорректированный ОР (скоро. ОР) 1,10, 95% ДИ 1,01–1,20) по сравнению с женщинами, не получавшими эту терапию [8]. Важно отметить, что такая взаимосвязь четко прослеживалась только на фоне монтерами персональными эстрогенами (скоро. ОР 1,38, 95% ДИ 1,14–1,67). В течение более чем 5 лет лечения отмечался 1 дополнительный случай холецистэктомии на 150 женщин, получавших монотерапия персональными формами по сравнению с женщинами, не получавшими такого лечения.
В Million Women Study (MWS) риск развития желчнокаменный болезни был дозозависимым и более высоким на фоне КЭЭ (ОР 1,64; 95% ДИ 1,58 –1,69; p<0,001) по сравнению с трансдермальным эстрадиолном (ОР 1,17; 95% ДИ 1,10–1,24 статистически не значимо); при этом добавление прогестагена не оказывало клинически значимого эффекта. Результаты MWS позволили подсчитать, что в течение 5 лет лечения удалось избежать 1 случая холецистэктомии на 140 пользователей трасдермального эстрогена по сравнению с персональными формами [9].
Таким образом, риск холецистэктомии увеличивается у женщин, получающих персональные эстрогены в составе МГТ, особенно в виде монтерами. Желчнокаменная болезнь должна быть добавлена к списку потенциальных неблагоприятных событий на фоне персональных эстрогенов, которые следует рассматривать при оценке баланса пользы/риска, связанных с МГТ у конкретной пациентки.
Гипотиреоз
В том случае если пациентка с гипотиреозом начинает получать терапию персональными эстрогенами, следует несколько раз измерить уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в течение 6–8 недель, поскольку дозу тироксина, возможно, придется увеличить [33]. Пероральный (но не трансдермальные) эстрогены повышают уровень тироксин-связывающего глобулина (ТСГ), который в свою очередь снижает уровень свободного тироксина. После прекращения терапии персональными эстрогенами уровень ТТГ также следует повторно проверить через 6–8 недель, поскольку дозу, возможно, придется уменьшить. Трансдермальные эстрогены не оказывают влияния на уровень ТСГ, поэтому при выборе этого режима отсутствуют неудобства, связанные с титулованием дозы тироксина.
Пора менять приоритеты
Трансдермальные эстрогены широко используются в европейских странах, особенно во Франции, где приблизительно 70% пользователей терапии эстрогенами останавливают свой выбор на трансдермальной форме 17b-эстрадиола [34], в то время как, например, в США только 5–10% женщин используют трансдермальные эстрогены среди других форм МГТ. До недавнего времени в США в качестве гестагена почти исключительно использовался медроксипрогестерона ацетат, в то время как в Европе, например, во Франции чаще всего врачи назначают микронизированный прогестерон (например утрожестан) [34]. По-видимому, эта практика в ближайшие годы будет меняться. Учитывая вышеизложенные преимущества трансдермальных форм эстрадиола, необходимо отметить широкие возможности применения препарата эстрпжель в схеме применения менопаузальной гормональной терапии. В вышеупомянутом KEEPS, наряду с низкой дозой КЭЭ, применялась трансдермальная форма эстрадиола в комбинации с микронизированным прогестероном [16]. В другом исследовании пациентки рандомизированно получали пероральный микронизированный 17b-эстрадиол в дозе 1 мг/день (после гистерэктомия) или 17b-эстрадиол в той же дозе и вагинальный гель с микронизированным прогестероном в циклическом режиме [35]. Не все препараты пока имеются на нашем рынке, однако современный врач должен проявлять гибкость и использовать весь арсенал имеющихся в его распоряжении средств с целью оптимизации возможных метаболических и сердечно-сосудистых рисков МГТ.
Заключение
В последних рекомендациях Международного общества по менопаузе подчеркивается, что MГT – это не стандартный режим лечения, назначенный стандартной женщине [1]. Польза и риски терапии значительно отличаются в зависимости от конкретных клинических обстоятельств. Проведенные за прошлое десятилетие исследования помогли понять, что риски могут быть минимизированы с помощью выбора оптимального препарата и режима терапии. Этот вопрос приобретает особую значимость, потому что в настоящее время раздвигаются временные рамки использования МГТ у женщин, имеющих показания для этой терапии. В последних рекомендациях IMS говорится: «Нет никаких причин накладывать произвольные ограничения на продолжительность МГТ» [1]. В документе для практических врачей эксперты Американской коллегии акушеров-гинекологов (ACOG) отмечают: «Поскольку некоторые женщины в возрасте старше 65 лет продолжают нуждаться в системной гормональной терапии для лечения вазомоторный симптомов, ACOG не рекомендует рутинное прекращение лечения у таких женщин» [36].
Оптимистическую ноту по этому вопросу добавило руководство Североамериканского общества по менопаузе (NAMS), которое только что опубликовало на своем сайте заявление о возможном продолжении МГТ у женщин после 65 лет [37].
