По данным мировой литературы, в настоящее время отмечается тенденция к увеличению частоты онкологических заболеваний в структуре заболеваемости у женщин репродуктивного возраста. Если в 1964 г. частота злокачественных новообразований среди беременных женщин составляла 1:2000, то к 2000-м гг. частота заболеваемости раком увеличилась до 1–2 случаев на 1000 беременных [1–5]. Среди 805 500 женщин, которым был поставлен диагноз рака в 2013 г., около 20–30% были моложе 45 лет [6]. Рост частоты заболеваемости может быть связан с увеличением возраста наступления первой беременности у женщин. Так, возраст матери при рождении первого ребенка в некоторых европейских странах достиг 30 лет [6, 7].
Наиболее часто во время беременности встречаются рак молочной железы (РМЖ), рак шейки матки (РШМ), лейкемия, лимфома и рак легких. Ведущее место в структуре заболеваемости занимают РМЖ и лимфома, составляя 1–3 и 1–6 случаев на 10 000 беременных женщин соответственно [8].
Основные принципы химиотерапии
До недавнего времени онкологический диагноз являлся приговором для материнства и служил показанием для прерывания беременности. Достижения современной медицины, развитие высокотехнологической помощи способствуют повышению качества жизни данной группы пациенток и в большинстве случаев позволяют не только пролонгировать беременность, но и проводить терапию, которая оказывает минимальное влияние на плод. Одними из ведущих методов лечения онкологических заболеваний являются неоадъювантная и адъювантная химиотерапия. Неоадъювантная химиотерапия применяется при распространенных опухолях с целью уменьшения объема опухоли до проведения операции, она также воздействует, но в меньшей степени, и на метастазы. Адъювантная химиотерапия дополняет хирургические и лучевые методы лечения рака, ее основной целью является подавление микрометастазов после хирургического лечения. Продолжительность неоадъювантной химиотерапии занимает обычно от 2 до 3 месяцев, адъювантной химиотерапии – от 4 до 6 месяцев.
Противоопухолевая терапия включает комбинацию нескольких химиопрепаратов, которые подразделяются на 5 групп: 1-я группа – алкилирующие препараты (циклофосфамид, тиофосфамид, мелфалан, нитрозометилмочевина, кармустин, хлорамбуцил и др.), вступающие во взаимодействие с нуклеиновыми кислотами клетки, что приводит к нарушению обмена и гибели клетки; 2-я группа – антиметаболиты (метотрексат, 5-фторурацил, фторафур, 6-меркаптопурин и др.), селективно тормозящие образование ДНК в S-фазе, что приводит к остановке деления клетки и ее гибели; 3-я группа – антибиотики (адриамицин, блеомицин, актиномицин D, митомицин С, эпирубицин и др.), вызывающие нарушение синтеза ДНК и РНК; 4-я группа – препараты растительного происхождения (винкристин, винбластин, этопозид, колхамин, таксол, таксотер, доцетаксел, паклитаксел) – митотические ядовитые вещества, блокирующие фазу митоза клеток; 5-я группа – другие противоопухолевые препараты (L-аспарагиназа, дакарбазин, цисплатин, карбоплатин) – вещества из различных химических классов.
Одним из наиболее важных достижений фармакологии является создание таргетных препаратов, которые воздействуют на определенные, заранее установленные внутриклеточные молекулярные мишени опухолевой клетки.
Цели таргетных препаратов:
- – рецепторы к эпидермальным факторам роста (EGFR) и факторам роста сосудов – VEGF (рецепторы ангиогенеза – VEGFR);
- – белки, осуществляющие проведение митогенных сигналов от рецепторных молекул;
- – молекулы, контролирующие запуск и течение программированной смерти клеток;
- – гены, отвечающие за рост и деление раковых клеток;
- – «выключение» (сайленсинг, от англ. silence – молчание) генов на основе механизма РНК-интерференции (механизма ингибирования экспрессии гена на стадии трансляции с помощью малых интерферирующих РНК).
Большая часть таргетных препаратов ингибирует пролиферацию и/или стимулирует дифференцировку опухолевых клеток за счет выключения механизмов, отвечающих за формирование злокачественного фенотипа (цитостатическое воздействие), из чего следует, что главным эффектом является сдерживание роста опухолевых клеток или уменьшение опухолевой массы. Данная задача является важной частью лечения и замедления роста опухоли, но применение химиотерапии остается одним из основных методов лечения онкологических заболеваний.
Эффективность применения химиотерапии во время беременности зависит от нескольких факторов, в том числе от продолжительности и времени начала проведения химиотерапии, дозировки препаратов, механизма воздействия на клетки. От того, в каком триместре беременности начато проведение химиотерапии, какие препараты использовали, их комбинации, дозы и молекулярной массы, зависит оказываемое влияние на плод. Так, применение цитотоксических препаратов во время оплодотворения или имплантации (в течение первых 10 дней после зачатия) может привести к гибели эмбриона, однако не исключены благоприятный исход и физиологичное развитие плода в дальнейшем. В I триместре происходит закладка органов и систем, соответственно, проведение химиотерапии в данный период беременности может оказывать тератогенный эффект и либо приводить к закладке грубых пороков развития, либо провоцировать спонтанные аборты [9]. В случае лечения матери монокомпонентной химиотерапией риск возникновения мальформаций составляет 7–17% и увеличивается до 25% при использовании комбинированной терапии [10].
Ввиду выявленной связи между проведением химиотерапии в первые 12 недель беременности и возникновением пороков развития у плода, рекомендуется отложить начало лечения онкозаболеваний у беременных женщин цитотоксическими препаратами до конца I триместра [11]. Проведение химиотерапии во II и/или III триместрах оказывает значительно меньшее влияние на плод, а риск возникновения пороков развития не превышает общепопуляционный [12–15]. Так, по данным Doll и соавт. [12], критические пороки развития встречаются у 1,3% детей, рожденных матерями с онкозаболеваниями, которым проводили химиотерапию после окончания I триместра.
Существует мнение, что применение цитотоксических препаратов (химиотерапии) в течение последних месяцев беременности приводит к патологии органов зрения, половой системы, оказывает влияние на ЦНС и гемопоэз, а также приводит к внутриутробной задержке развития плода [8, 14, 15]. Однако ряд работ опровергает данную точку зрения, показывая, что проведение химиотерапии во время II или III триместров беременности мало влияет на долгосрочный прогноз ребенка [16–19].
Относительно хорошая толерантность плода к воздействию химиотерапии, получаемой матерью, по крайней мере частично, объясняется резистентностью плаценты к большому числу препаратов. Данный барьер обеспечивается следующими механизмами: связыванием белков, жирорастворимостью и константой ионизации; однако необходимо помнить, что воздействие лекарственных препаратов на эмбрион зависит от фармакокинетических особенностей препаратов, включая объем распределения (у беременных женщин он увеличен), скорость метаболизма и экскреции веществ плацентой, разницу между рН матери и плода, а также от гемодинамических изменений у матери во время беременности [20, 21]. Благодаря этому, концентрация лекарственных препаратов, используемых матерью для лечения рака, значительно ниже в системе кровообращения плода, хотя существует разница между отдельными группами препаратов [22–24]. Так, некоторые препараты (доксорубицин, винбластин и винкристин) обладают характеристиками, благоприятствующими пассивной диффузии, – низкомолекулярные, жирорастворимые неионизированные вещества. Самой высокой проницаемостью через плаценту обладает карбоплатин (43–156%) [23, 25]. Для уменьшения токсического действия таких препаратов онкологи снижают их дозу, и, соответственно, уменьшается их тератогенное действие.
Использование лучевой терапии во время беременности вызывает еще большую дискуссию, чем химиотерапия. Однако, по данным некоторых исследований, применение лучевой терапии возможно в том случае, если поле облучения находится достаточно далеко от плода и возможно обеспечить соответствующую защиту от проникновения радиоактивных частиц. Использование фантомных моделей может помочь в оценке дозы облучения во время имитации лечения. Если пороговая доза в 0,1 Гр не достигается, то эффекты радиации (такие, как гибель плода, задержка развития, формирование пороков развития) сведены к минимуму [26].
Схемы химиотерапии во время беременности
Тактика ведения беременных с онкологическими заболеваниями определяется временем начала лечения и методом. Так, при РМЖ применяется преимущественно неоадъювантная химиотерапия, основанная на таксанах (паклитаксел или доцетаксел). При быстропрогрессирующих/метастатических формах рака используются антрациклины – противоопухолевые антибиотики (даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин и валрубицин) или таксаны. Для лечения лимфомы Ходжкина возможна монокомпонентная схема лечения винкристином до момента родоразрешения, если же необходимо проведение полихимиотерапии, то используют адриамицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин. Для индолентных неходжкинских лимфом химиотерапия не назначается во время 1-й фазы заболевания, если же лечение необходимо, то назначается хлорамбуцил либо как самостоятельный препарат, либо в сочетании с циклофосфамидом, винкристином и преднизоном, схема может быть дополнена ритуксимабом. При лейкозах индукция ремиссии проводится цитарабином и антрациклином (даунорубицин или идарубицин), консолидация достигается с помощью высокодозного цитарабина. При диагностике неинвазивной карциномы шейки матки лечение откладывается до послеродового периода, при инвазивной форме карциномы проводятся операция выбора (определяется индивидуально) и неоадъювантная химиотерапия с использованием платиновых аналогов (карбоплатин или цисплатин). При медленно растущем раке яичников (РЯ) проведение химиотерапии не требуется, при эпителиальном РЯ назначают платиновые аналоги с таксанами или без них. При раке щитовидной железы (РЩЖ) проводятся оперативное вмешательство и гормональная терапия. Таким образом, проведение лечебных мероприятий беременным женщинам позволяет пролонгировать беременность и имеет благоприятный прогноз.
Состояние здоровья детей, рожденных матерями, получавшими химиотерапию во время беременности
Подчеркивается необходимость детального изучения состояния здоровья как женщин, получавших химиотерапию во время беременности, так и рожденных ими детей [27]. Целью данного обзора являлось обобщение существующих эпидемиологических доказательств отрицательного влияния течения РМЖ, злокачественной меланомы и лимфомы Ходжкина на исход беременности. При исследовании женщин с РМЖ, диагностированным до беременности, только в 2 работах были включены группы сравнения для оценки исхода беременностей. Имелись противоречивые результаты относительно увеличения риска преждевременных родов (ПР) и врожденных пороков развития. По данным некоторых авторов, проведение химиотерапии у женщин во время беременности ассоциируется с высоким риском мертворождения и задержкой роста плода (ЗРП) [28, 29].
Отмечена необходимость международного сотрудничества для более точной оценки риска неблагоприятных исходов беременностей в зависимости от тактики ведения пациенток.
Отмечается большее количество ПР у беременных, получавших цитотоксическую терапию, по сравнению со здоровыми женщинами (11,8% против 4%, p=0,01) [29]. Однако существуют и противоположные результаты исследований. Проводили сравнение гестационного возраста и массы тела при рождении между детьми, рожденными здоровыми матерями и женщинами, получавшими во время беременности химиотерапию. Статистически значимой разницы между данными показателями выявлено не было [30–32].
В исследовании Cardonick и соавт. [33], проводивших анализ неонатальных и материнских исходов при беременностях, осложненных течением онкологического заболевания у женщин с проведением химиотерапии во время беременности, получены следующие результаты: среди женщин, которым проводили химиотерапию после I триместра беременности, не было увеличения частоты развития врожденных аномалий (3,8% детей родились с ВПР), ПР (средний гестационный возраст новорожденных составил 35,8±2,8 недель, в контроле 36,5±3,3 недель). Отсутствовала ЗРП по сравнению с нормативными данными (средний вес при рождении 2647±713 г против 2873±788 г). Только у 2 новорожденных отмечали транзиторную миелосупрессию или анемию при рождении, оппортунистические инфекции не диагностированы.
Показано, что при рождении и в первые несколько недель жизни у некоторых детей, рожденных матерями, получавшими химиотерапию во время беременности, отмечалась транзиторная миелосупрессия, которая включала лейкопению (количество лейкоцитов <5000/мм3) и/или нейтропению (абсолютное количество нейтрофилов <1500/мм3) в сочетании с анемией и/или тромбоцитопенией (количество тромбоцитов <15000/мм3) [33, 34]. Кроме того, у детей, рожденных матерями, получавшими ритуксимаб (моноклональные антитела против белка CD20), используемый для лечения B-клеточной неходжкинской лимфомы, отмечали селективное истощение В-клеток [33].
Как правило, транзиторная миелосупрессия имела максимальные проявления в 1-е сутки жизни и разрешалась в течение 2–10 недель. Частота встречаемости транзиторной миелосупрессии варьирует, по данным разных авторов, от 4 до 43% [28, 32, 35].
Различия в частоте возникновения транзиторной миелосупрессии могут быть обусловлены временем окончания курса химиотерапии; риск развития транзиторной миелосупрессии значительно выше, если проведение химиотерапии продолжается до конца беременности. По этой причине рекомендуется избегать родоразрешения в тот момент, когда у матери отмечается миелосупрессия, а химиотерапию необходимо завершать до 35-й недели беременности, чтобы плод успел элиминировать цитотоксические препараты [34]. Теоретически транзиторная миелосупрессия может привести к течению тяжелого инфекционного процесса, поэтому рекомендуется системный мониторинг новорожденных с высоким риском при родах, при необходимости – проведение переливания тромбомассы, трансфузии эритроцитов, назначение эритропоэтина и рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Чаще всего транзиторная миелосупрессия протекает в легкой степени тяжести [36].
То же самое справедливо и для транзиторной иммуносупрессии, которая сопровождает миелосупрессию. Таким образом, если транзиторная миелосупрессия разрешается в течение 10 недель, даже в том случае, если материнское лечение продолжается до момента родоразрешения, логично ожидать, что у детей, которые не подвергались воздействию химиотерапии внутриутробно на последних неделях беременности, иммунная депрессия также будет длиться в течение определенного промежутка времени. Соответственно, не рекомендуется провоцировать иммунный ответ на инактивированные вакцины. Данное положение было подтверждено в исследовании, проведенном Klink и соавт. [37], при изучении иммунного статуса детей, рожденных матерями, которые получали ритуксимаб для лечения гематологических опухолей. Было показано, что введение ритуксимаба матери связано с селективным ингибированием развития В-клеток у новорожденных. Данное состояние обратимо, уровень В-клеток нормализуется в возрасте от 3 до 6 месяцев. По данным краткосрочных катамнестических наблюдений, проведенных у таких детей, не было выявлено становления тяжелых инфекционных процессов, отмечалась также адекватная поствакцинальная реакция [38, 39]. Однако остается дискутабельным вопрос о возможности проведения вакцинопрофилактики в первые сутки жизни детям, чьи матери получали химиотерапию во время беременности.
Одно из наиболее масштабных исследований воздействия химиотерапевтического лечения на новорожденных включало 81 беременную женщину с РМЖ, которым проводили химиотерапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (FAC) в составе адъювантной или неоадъювантной терапии. Новорожденные были обследованы и включены в катамнестическое наблюдение. Сделан вывод, что большинство детей, внутриутробно подвергшихся воздействию химиотерапии, росли и развивались без отклонений, без каких-либо значительных проблем со здоровьем, связанных с токсическим действием препаратов. Трое детей родились с врожденными аномалиями: синдром Дауна (1 ребенок), пузырно-мочеточниковый рефлюкс (1) и косолапость (1). Частота врожденных аномалий в когорте была практически одинакова со среднестатистическими данными. Исследователи отмечают, что схема химиотерапии FAC, применяемая для лечения РМЖ среди беременных женщин во II и III триместрах, безопасна для плода в отношении его будущего здоровья, однако необходимо дальнейшее долгосрочное исследование данной группы детей [40].
В России опубликовано намного меньше исследований, посвященных изучению влияния химиотерапевтического лечения как на мать, так и на плод, также мало данных по катамнестическому наблюдению этой группы детей. В исследовании, проведенном в ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России, оценивали состояние здоровья новорожденных у матерей с РМЖ, связанным с беременностью (РМЖcБ), на фоне проведения химиотерапии и без терапии [3]. Анализ состояния здоровья новорожденных детей у матерей с РМЖcБ показал, что основная патология новорожденных детей у матерей с РМЖcБ, как с лечением, так и без него во время беременности, скорее, связана с досрочным родоразрешением, морфофункциональной незрелостью и недоношенностью, а не с проведением противоопухолевой терапии во время беременности [41].
В другом проспективном когортном исследовании новорожденных детей от матерей с онкозаболеваниями (РМЖ, острый и хронический миело- и лимфолейкоз, лимфомы) проводили оценку течения раннего и позднего неонатальных периодов совместно с научно-консультативным педиатрическим отделением и влияния химиотерапевтического лечения на иммунную систему как матери, так и плода. По результатам проведенного исследования было установлено, что дети, рожденные женщинами с онкологическими заболеваниями, имели более низкие, но статистически недостоверные массо-ростовые показатели, и у них чаще неонатальный период протекал осложненно, что, вероятно, связано с досрочным родоразрешением. Для беременных женщин с онкологическими заболеваниями на фоне иммуносупрессивной терапии характерны некоторые признаки дисбаланса в клеточном звене иммунитета, которые проявлялись снижением иммунорегуляторного индекса и количества В-лимфоцитов, увеличением содержания активированных Т-лимфоцитов и лимфоцитов, готовых к апоптозу. В пуповинной крови их новорожденных снижено относительное содержание В-лимфоцитов при отсутствии значимых различий с контрольной группой по количеству Т-лимфоцитов. Сделан вывод о том, что удовлетворительное состояние новорожденных и течение неонатального периода, а также отсутствие существенных изменений в иммунном статусе новорожденных у матерей с онкологическими заболеваниями и химиотерапией могут свидетельствовать об адекватности применяемой лекарственной терапии, необходимой для подавления активности заболевания и обеспечения успешного протекания беременности [42].
Катамнестическое наблюдение детей, рожденных женщинами с онкологическим заболеванием во время беременности
Остается малоизученным вопрос об отдаленных последствиях влияния химиотерапии на плод, о состоянии здоровья этих детей в более старшем возрасте. Недостаточно изучены вопросы состояния иммунитета у детей, рожденных у матерей с онкопатологией. В настоящее время в мировой медицинской практике не существует единых стандартов ведения, обследования новорожденных, диспансерного наблюдения детей, рожденных матерями с онкологическими заболеваниями.
Существует мнение, что применение химиотерапии в I триместре повышает риск возникновения врожденных пороков развития, тогда как применение данного лечения во II или III триместрах беременности потенциально может влиять на развитие мозга и сердца. Химиотерапия, используемая для лечения онкологических заболеваний, диагностированных во время беременности, применяется все чаще, однако накоплено недостаточно катамнестических данных для оценки влияния химиотерапии на плод и дальнейший прогноз жизни ребенка. В 2012 г. было проведено многоцентровое когортное исследование, в которое были включены 70 детей, наблюдавшихся с периода новорожденности вплоть до 18 лет [43]. Тактика лечения во время беременности отличалась: 34 женщины получали химиотерапию, 1 беременная – химио- и лучевую терапию, 27 – химиотерапию и оперативное вмешательство. Кроме того, применяли различные схемы химиотерапии (19 вариантов), но чаще всего женщины получали антрациклины (53 пациентки). Средний гестационный возраст составил 35,7 недели (диапазон от 28,3 до 41,0), при этом 7 детей родились ранее 32-й недели гестации, 9 детей – в возрасте 32–34 недели, 31 ребенок –34–37 недель, 23 ребенка родились доношенными (≥37 недель). Медиана массы тела при рождении составила 2612 г (от 720 до 3970 г), в 20,6% случаев дети были маловесными к сроку гестации. Несмотря на пренатальное воздействие химиотерапии, лучевой терапии, исходы у детей не отличались от общепопуляционных. Так, частота встречаемости врожденных пороков развития была не выше, чем у детей, рожденных матерями без онкологических заболеваний. По данным физикального осмотра и по результатам Эхо-КГ (n=21), проведенной в период новорожденности, показатели были в пределах возрастной нормы. В 91% случаев неврологический статус был без особенностей. Дети наблюдались в среднем 22,3 (от 16,8 до 211,6) месяца. По результатам наблюдения антропометрические показатели (вес, рос и окружность головы) соответствовали возрастной норме. Для оценки когнитивных функций детям было предложено пройти тесты (тест Bayley, Wechsler и Snijders-Oomen) – развитие детей было нормальным в большинстве случаев, однако страдали внимательность и исполнительность. Дети, которые по результатам тестов получили балл ниже возрастной границы нормы, относились к группе недоношенных детей. Невозможно исключить дополнительное влияние химиотерапии, лучевой терапии или других препаратов, которые принимали женщины во время беременности, однако, скорее всего, умеренное снижение когнитивных функций связано именно с недоношенностью. Это лишний раз подтверждает необходимость пролонгировать беременность, если это возможно, и начинать лечение рака во II или III триместрах беременности [43]. При обследовании детей с острой лимфобластной лейкемией у матерей, которые получали химиотерапию, Mennes и соавт. [13] обнаружили, что они воспринимали информацию медленнее по сравнению с детьми из контрольной группы, особенно когда надо было понять большой объем информации или требовалась внимательность. Полученные результаты подтверждают, что существуют определенные отклонения у детей, на чью нервную систему воздействовала химиотерапия, однако грубого неврологического дефицита не отмечается [30, 32]. Cardonick и соавт. [18] исследовали детей в возрасте от 18 месяцев и до 10,4 года, рожденных матерями с онкологическим заболеванием, диагностированным во время беременности, получавшими в связи с этим химиотерапию. Основанная на возрасте и различных шкалах (Bayley и Wechsler) оценка когнитивных функций не выявила никаких существенных различий в когнитивных способностях, успеваемости в школе или в поведенческих реакциях между детьми, подвергшимися воздействию химиотерапии внутриутробно, и детьми из контрольной группы. Аналогичное исследование Amant и соавт. [19] также не обнаружило значимого различия в нервно-психическом развитии детей, рожденных матерями, получавшими химиотерапию во время беременности, от контрольной группы на основе шкалы Bayley [19].
Предполагается, что существует другой орган-мишень у детей, подвергшихся внутриутробно воздействию химиотерапии, – сердце. Антрациклин известен как препарат, обладающий кардиотоксическим действием из-за окислительного повреждения, изменения метаболизма кальция и активации апоптоза, что приводит к прогрессирующему ухудшению сердечной деятельности [43, 44]. В литературе описано несколько случаев токсического влияния антрациклина на сердцебиение плода, однако этот эффект обратим [45]. Существуют данные, что прием антрациклинов в детском возрасте может привести к прогрессирующей левожелудочковой недостаточности и сердечной недостаточности через 10–20 лет после прекращения химиотерапии [46]. Amant и соавт. [43], оценивая связь между воздействием химиотерапии на плод и частотой возникновения врожденных пороков сердца (ВПС), при проведении Эхо-КГ не выявили критических ВПС. Отмечалось различие в показателях, таких как фракция выброса и фракция укорочения, у детей, чьи матери получали химиотерапию. Однако значения, полученные у всех пациентов, были в пределах нормы, и данное различие не являлось статистически значимым. Кроме того, в динамике у таких детей не было выявлено сердечной недостаточности, даже у недоношенных.
Таким образом, воздействие химиотерапии на плод не связано с повышенным риском развития патологии ЦНС, сердечно-сосудистой системы, а также не ухудшает общее состояние здоровья и не влияет на физическое развитие по сравнению с популяцией. Однако требуется дальнейшее наблюдение таких детей. Более того, не было найдено катамнестических наблюдений, посвященных иммунному и гематологическому статусу таких детей. Необходимо подчеркнуть, что большинство неблагоприятных исходов связано именно с досрочным родоразрешением, что лишний раз подчеркивает необходимость, при возможности, пролонгировать беременность.
Дискуссионные вопросы о необходимости пролонгирования беременности при онкологических заболеваниях у женщин
Онкологическое заболевание во время беременности у женщин является большой социальной проблемой для семьи. Перед ней зачастую стоит сложный выбор в решении вопроса о прерывании беременности, чаще всего женщин волнуют возможность прогрессирования заболевания, ухудшение прогноза жизни и выживаемости, а также влияние химиотерапевтического лечения на плод и возможное рождение «больного» ребенка. При отказе беременной женщины, больной онкологическим заболеванием, от прерывания беременности перед командой врачей стоят такие сложные задачи, как выбор тактики ведения беременности, оптимальных сроков родоразрешения, тактики ведения ребенка до и после выписки из родильного дома. Данная ситуация ставит серьезные проблемы консультирования женщин с онкопатологией. Несмотря на то что в последнее время опубликовано достаточно много научных статей, посвященных ведению беременности, отягощенной онкологическим заболеванием, остаются вопросы, требующие уточнения. В 2013 г. было проведено анкетирование врачей по всей Европе, которые вели беременных пациенток с онкологическими заболеваниями [47]. По результатам этого опроса не было выявлено единой общепринятой тактики ведения таких пациенток. Большинство (89%) респондентов согласны, что возможно проводить лечение рака во время беременности (хирургическое лечение, химиотерапия, лучевая терапия). Однако 44% предпочли бы прервать беременность в том случае, если онкологическое заболевание диагностируется в I или начале II триместра. Более того, 58% врачей предпочитают досрочное родоразрешение с целью начала лечения в послеоперационном периоде, если рак диагностировался в конце II или начале III триместра, при этом гестационный возраст 32–34 недели считается безопасным как для матери, так и для ребенка. Дети, рожденные в этот срок беременности, имеют относительно благоприятный прогноз для жизни, однако их проблемы могут быть не такими очевидными, как у детей, рожденных ранее 32-й недели гестации, а долгосрочный прогноз и нервно-психическое развитие могут быть неблагоприятными [5, 48–50]. Соответственно, при выборе тактики лечения каждого конкретного пациента требуется мультидисциплинарный подход, который должен включать участие не только акушеров-гинекологов, онкологов, но и неонатологов.
Онкология – не приговор для материнства
В настоящий момент онкологическое заболевание, выявленное во время беременности, не является приговором, и опубликованная информация тому подтверждение. Так, только применение химиотерапии в I триместре беременности может привести к гибели эмбриона или спонтанному выкидышу [10]. Если же онкологическое заболевание манифестирует во II или III триместрах беременности, либо в I, но возможно отложить начало проведения химиотерапии на срок позже, чем 14-я неделя беременности, то риск развития тяжелых пороков у плода, нарушений его развития и прерывания беременности значительно снижается [11, 41, 42, 51].
Однако данные выводы следует интерпретировать с осторожностью, так как существуют особенности применения химиотерапии у беременных женщин. Во-первых, многие химиотерапевтические препараты, которые назначают беременным женщинам в стандартных дозировках, имеют более низкую концентрацию в крови, чем у небеременных пациенток. Данный факт предполагает назначение более высоких доз для достижения оптимальной концентрации, однако это может повлиять как на беременную женщину, так и на плод. Кроме того, на фоне приема химиотерапии у беременных женщин с онкологическим заболеванием может развиться тяжелая нейтропения. Чаще всего в такой ситуации назначают гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, однако эффективность и безопасность данного препарата во время беременности до конца не изучены. В том случае, если женщина получала химиотерапию вплоть до родов, необходимо помнить, что у ребенка возможно развитие транзиторной миело- и иммуносупрессии, соответственно, необходимо решить вопрос о необходимости вакцинации по календарю прививок или отложить некоторые из них.
Заключение
Таким образом, существует возможность минимизировать риски от проведения химиотерапии женщинам во время беременности, уменьшить количество прерываний беременности, а также пролонгировать беременность до необходимого срока при отсутствии противопоказаний. Однако следует отметить необходимость дальнейшего изучения отдаленных последствий воздействия химиотерапии на плод и здоровье ребенка.
