Объединенная позиция российских экспертов по вопросу клинического значения гиперандрогении у женщин в ранней постменопаузе

22 апреля 2025 г. в Москве состоялось совещание экспертов по вопросу: «Клиническое значение гипер­андрогении у женщин в ранней постменопаузе».

В работе совещания приняли участие:

• Серов В.Н., д.м.н., профессор, академик РАН, президент РОАГ; главный н.c. отдела научно-образовательных программ, ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва);
• Баранов И.И., д.м.н., профессор, вице-президент Российского общества акушеров-гинекологов; заведующий организационно-методическим отделом службы научно-организационного обеспечения, ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва);
• Андреева Е.Н., д.м.н., профессор, заместитель директора, директор Института репродуктивной медицины, заведующая отделением эндокринной гинекологии, ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России; профессор кафедры репродуктивной медицины и хирургии, ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России (Москва);
• Абашова Е.И., к.м.н., с.н.с. отдела гинекологии и эндокринологии, ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (Санкт-Петербург);
• Аганезова Н.В., д.м.н., профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, член правления Европейского общества по контрацепции и репродуктивному здоровью (ESC) (Санкт-Петербург);
• Беженарь В.Ф., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и неонатологии, ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России; главный внештатный специалист акушер-гинеколог Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург);
• Балан В.Е., д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ФУВ, ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (Москва);
• Виллевальде С.В., д.м.н., профессор, начальник службы анализа и перспективного планирования Управления по реализации федеральных проектов, заведующая кафедрой кардиологии факультета послевузовского и дополнительного образования, ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России (Санкт-Петербург);
• Габидуллина Р.И., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии им. проф. В.С. Груздева, ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, заслуженный врач Республики Татарстан, врач высшей квалификационной категории, член Европейской и Российской ассоциаций гинекологов-эндокринологов, член правления Российского общества специалистов по гинекологической эндокринологии и менопаузе (Казань);
• Густоварова Т.А., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ФДПО, ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России; заместитель главного врача по акушерству и гинекологии, ОГБУЗ «Клиническая больница №1»; главный внештатный акушер-гинеколог Смоленской области (Смоленск);
• Доброхотова Ю.Э., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ЛФ, ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Москва);
• Енькова Е.В., д.м.н., заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №2, ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России (Воронеж);
• Карахалис Л.Ю., д.м.н., профессор, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии №2, ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России (Краснодар);
• Коган И.Ю., чл.-корр. РАН, д.м.н., профессор, директор, ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (Санкт-Петербург);
• Обоскалова Т.А., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии с курсом медицинской генетики, ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России (Екатеринбург);
• Орлова Я.А., д.м.н., профессор, заведующая отделом возраст-ассоциированных заболеваний Университетской клиники Медицинского научно-образовательного центра МГУ им. М.В. Ломо­носова, врач-кардиолог, заслуженный врач РФ (Москва);
• Протасова А.Э., д.м.н., профессор, профессор кафедры онкологии ФГБОУ ВО СПбГУ; профессор кафедры акушерства и гинекологии, ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; главный врач онкологической клиники ООО «АВА-ПЕТЕР» (Санкт-Петербург);
• Савельева И.В., д.м.н., заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №1, ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России; главный внештатный специалист по акушерству и гинекологии Минздрава Омской области (Омск);
• Cеменов Ю.А., д.м.н., директор, ФГБУ «Уральский НИИ ОММ» Минздрава России, заслуженный врач РФ (Екатеринбург);
• Соколова Т.М., д.м.н., профессор, заслу­женный врач РФ, кафедра акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России (Ново­сибирск);
• Сотникова Л.С., д.м.н., профессор, ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, врач акушер-гинеколог, эндокринолог, клинический фармаколог; директор научно-клинического Центра гормонального здоровья «Возрождение»; Президент Межрегиональной общественной организации «Междисциплинарная ассоциация специалистов антивозрастной медицины» (МАСАМ) (Томск);
• Тапильская Н.И., д.м.н., профессор, заведующая отделом репродуктологии, ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»; профессор кафедры акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (Санкт-Петербург);
• Хамошина М.Б., д.м.н., профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского института, ФГАОУ ВО «РУДН им. П. Лумумбы», заслуженный деятель науки РФ (Москва);
• Чесникова А.И., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней №1, ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России; главный внештатный специалист по терапии ЮФО (Ростов-на-Дону);
• Шереметьева Е.В., к.м.н., в.н.с. отделения эндокринной гинекологии, ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (Москва);
• Юренева С.В., д.м.н., профессор, заместитель директора Института онкогинекологии и маммологии, профессор кафедры акушерства и гинекологии, ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, заслуженный врач РФ (Москва);
• Ярмолинская М.И., профессор РАН, д.м.н., профессор, заведующая отделом гинекологии и эндокринологии, ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»; руководитель Центра «Инновационных методов диагностики и терапии эндометриоза», профессор кафедры акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России; Президент общества акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и СЗФО, заслуженный деятель науки РФ (Санкт-Петербург).

В соответствии с поручением Президента в России реализуются меры по повышению ожидаемой продолжительности жизни до 78 лет к 2030 г. и до 81 года к 2036 г. [1]. Одними из приоритетов российской государственной политики объявлены сохранение здоровья женщин всех возрастов, улучшение качества жизни и увеличение периода активного долголетия. Распоряжением Правительства РФ от 29.12.2022 г. № 4356-р утверждены Национальная стратегия действий в интересах женщин на 2023–2030 гг., национальный проект «Продолжительная и активная жизнь» и ряд федеральных проектов, в том числе «Укрепление общественного здоровья», «Старшее поколение», направленных на достижение этой цели [2–4]. Поэтому исключительно важной задачей является определение лучших тактик ведения женщин старшего возраста для обеспечения здорового долголетия.

В российском медицинском сообществе активно обсуждаются вопросы, возникающие в связи с изменениями андрогенного статуса у женщин в ранней постменопаузе. Важно понимать, что происходит с уровнем андрогенов в раннем постменопаузальном периоде, как эти изменения могут влиять на состояние здоровья женщины в целом.

В научном заявлении Международной ассоциации эндокринологов отмечается, что уровень циркулирующего тестостерона у женщин после наступления менопаузы не снижается ввиду сохранения выработки андрогенов яичниками и надпочечниками. В то же время относительная гиперандрогения в поздней постменопаузе связана с неблагоприятными метаболическими и сердечно-сосудистыми событиями [5].

Проанализировать известные в настоящее время научные данные и согласовать позицию российских экспертов по этой проблеме стало основной задачей совещания экспертов и данной резолюции.

Данный документ призван дополнить существующие клинические рекомендации, предоставляя более подробную информацию в отношении андрогенного статуса в постменопаузе, что может быть полезно для эффективной поддержки женщин в период менопаузального перехода и постменопаузе и обеспечения доступа пациенток к доказанным эффективным и безопасным методам лечения. Повышение уровня информированности позволит врачам акушерам-гинекологам определить наилучшие стратегии ведения женщин старшего возраста для обеспечения здорового и активного долголетия.

Согласно имеющимся научным данным, период менопаузального перехода сопровождается постепенным формированием дефицита прогестерона, далее, в период ранней постменопаузы, уровни эстрогенов и прогестерона резко снижаются [5]. При этом выработка андрогенов надпочечниками не меняется, а в яичниках сохраняется продукция андрогенов тека-клетками. Вместе с тем, вслед за снижением выработки эстрогенов яичниками, снижается уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что закономерно приводит к увеличению индекса свободных андрогенов. Также у женщин в постменопаузе происходит увеличение синтеза андрогенов в периферических тканях внутри клетки в соответствии с концепцией интракринологии. Это способствует формированию физиологического сдвига в сторону относительного преобладания андрогенов над эстрогенами в ранней постменопаузе, при этом уровень тестостерона остается в пределах референсных значений [6–8].

В крупном исследовании SWAN (Study of Women’s Health Across the Nation) было установлено, что именно изменение соотношения уровня эстрогенов и андрогенов во время менопаузального перехода, а не изменение каждого из них с течением времени является предиктором формирования метаболического синдрома у женщин в дальнейшем [9].

Также результаты исследования SWAN показали, что более высокий уровень тестостерона может способствовать усилению депрессии во время менопаузального перехода [10]. Эта связь не зависит от менопаузального статуса, который остается независимым предиктором возникновения депрессивных симптомов. В свою очередь, наличие симптомов депрессии в постменопаузе в настоящее время рассматривается как фактор риска формирования когнитивных нарушений, значительно снижающих работоспособность и качество жизни женщин [11, 12].

Относительная гиперандрогения тесно связана с метаболическими нарушениями, включая резистентность к инсулину. Инсулин стимулирует синтез андрогенов и, кроме того, способен подавлять выработку ГСПГ в печени, что приводит к повышению уровней как общего, так и свободного тестостерона. Гиперандрогения, в свою очередь, способствует развитию инсулинорезистентности и висцерального ожирения. Сформировавшийся таким образом порочный круг причинно-следственных нарушений с течением времени может усугублять клинические симптомы гиперандрогении и резистентности к ин­сулину [13–18].

Известно, что инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия являются важными факторами риска формирования кардиометаболических нарушений, участвующими в формировании системного воспаления, окислительного стресса, ожирения и эндотелиальной дисфункции. Инсулинорезистентность вместе с нарушениями углеводного и липидного обменов, повышенным артериальным давлением (АД) приводит к формированию менопаузального метаболического синдрома и способствует ускоренному прогрессированию атеросклероза. Нарушение секреции инсулина и инсулинорезистентность признаны ключевыми патогенетическими механизмами формирования сахарного диабета 2 типа (СД2). В свою очередь, СД2 и метаболический синдром являются значимыми факторами риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и приводят к увеличению смертности от них [19–21].

Относительная гиперандрогения в постменопаузе способствует формированию висцерального ожирения, которое первоначально может носить скрытый характер в случае сохранения нормальной массы тела [22].

Так как висцеральная жировая ткань является инсулинорезистентной, она отличается более высокой скоростью липолиза, что приводит к увеличе­нию концентрации циркулирующих свободных жир­­­­ных кислот и последующему перераспределению этих свободных жирных кислот в печени, что в итоге способствует формированию печеночной ин­­­­сулинорезистентности, которая отрицательно влияет на метаболическое здоровье всего организма. В свою очередь, ожирение является основным фактором риска ряда других хронических заболеваний, включая СД2 и ССЗ. Женщины с индексом массы тела (ИМТ) ≥ 24,9 кг/м2 имеют более высокий риск развития СД2, а риск смертности от ССЗ у них в 4 раза выше, чем у женщин с нормальным ИМТ [14–18, 23–27].

Относительная гиперандрогения в ассоциации с висцеральным ожирением и инсулинорезистентностью связана с формированием ригидности артерий и развитием дисфункции эндотелия, что способствует развитию артериальной гипертензии. Кроме того, имеются данные о том, что активация симпатической нервной системы, приводящая к повышению АД и способствующая системному воспалению, также связана с этиологией сердечно-сосудистого риска у женщин с гиперандрогенией. В свою очередь, повышенный уровень АД является основным фактором развития преждевременной смерти, причиной почти 10 млн смертей и более чем 200 млн случаев инвалидности в мире [28–40].

В наблюдательном исследовании с участием 5889 женщин показана корреляция между увеличением ИМТ и повышением уровня свободного тестостерона с формированием гиперандрогении в позднем репродуктивном возрасте и перименопаузе, что было ассоциировано с увеличением рисков развития ССЗ и смертности от них в ходе 22-летнего наблюдения [41].

Избыток андрогенов может привести к нарушению метаболизма липопротеидов и атерогенному липидному профилю, оказывая прямое влияние на метаболизм липопротеидов в печени. Дислипидемия на фоне висцерального ожирения в постменопаузе характеризуется повышением уровня свободных жирных кислот, гипертриглицеридемией, повышением уровней липопротеидов низкой плотности и апопротеина В, снижением концентрации липопротеидов высокой плотности и увеличением отношения холестерин липопротеидов низкой плотности/холестерин липопротеидов высокой плотности. В метаанализе 17 проспективных популяционных исследований было показано, что повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови у женщин на 1 ммоль/л ассоциируется с увеличением новых случаев ишемической болезни сердца на 76% [42–45].

Для практикующего врача большое значение имеет не только лечение пациентов с уже сформировавшимися метаболическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями, но и их первичная профилактика. Важным аспектом является снижение рисков развития и обратимость менопаузального метаболического синдрома при своевременной модификации образа жизни, контроле/снижении массы тела, а также вовремя начатой патогенетически обоснованной терапии, что в совокупности может способствовать снижению инсулинорезистентности, коррекции нарушений углеводного и липидного обмена, нормализации уровня АД. Важными аспектами снижения рисков ССЗ являются предупреждение и своевременная коррекция тех заболеваний и состояний, при которых риски развития их в дальнейшем особенно высокие, в том числе при наличии состояния относительной гиперандрогении в постменопаузе.

Ключевые выводы

1. На фоне дефицита прогестерона в период менопаузального перехода и быстрых темпов снижения уровней эстрогенов в период ранней постменопаузы, при продолжающейся выработке андрогенов в яичниках и надпочечниках происходит формирование физиологического сдвига в сторону относительного преобладания андрогенов в ранней постменопаузе. При этом абсолютные значения тестостерона соответствуют референсным для стадии репродуктивного старения.

2. Физиологический сдвиг в сторону относительного преобладания андрогенов в постменопаузе ассоциирован с увеличением последующего риска развития метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний.

3. Необходимо учитывать факт формирования физиологического сдвига в сторону относительного преобладания андрогенов в ранней постменопаузе при определении тактики ведения пациенток. Наличие в арсенале практикующих врачей стратегии, позволяющей положительно влиять на звенья патогенеза метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний, может оказать существенное положительное влияние на состояние здоровья женщин в постменопаузе.

4. Экспертами рекомендовано внесение в текущие регламентирующие документы: Российские критерии приемлемости назначения менопаузальной гормональной терапии, Клинические рекомендации «Менопауза и климактерическое состояние у женщины» (проект) обновленной научной информации о том, что физиологический сдвиг в сторону относительного преобладания андрогенов в ранней постменопаузе ассоциирован с увеличением последующего риска развития метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них.