Введение. Пропионовая ацидемия (ПА) (код МКБ-10: E71.1; MIM 606054) – редкое генетически гетерогенное наследственное заболевание из группы органических ацидемий, обусловленное дефицитом митохондириального фермента пропионил-КоА карбоксилазы, который катализирует превращение пропионил-КоА в метилмалонил-КоА. Заболевание характеризуется острой манифестацией в первые дни жизни (при неонатальной форме), реже – в первые месяцы жизни (при младенческой форме), протекает приступообразно. Выделяют два варианта ПА: тип I (мутации гена РССА) и тип II (мутации гена РССВ). Ген РССА кодирует альфа-субъединицу пропионил-КоА карбоксилазы (72 кДа) и картирован в сегменте q32 хромосомы 13. Ген РССB кодирует бета-субъединицу пропионил-КоА карбоксилазы (56 кДа) и картирован в сегменте q21–q22 хромосомы 3. В настоящее время описано более 120 мутаций в гене PCCA и более 110 мутаций в гене РССB, из них большая часть миссенс-замены (~50%), далее следуют небольшие делеции/инсерции и мутации, затрагивающие сайты сплайсинга (~18%).
Цель исследования – биохимическая и молекулярно-генетическая диагностика ПА у российских пациентов.
Материалы и методы. Для биохимической диагностики ПА проводят следующие исследования: анализ мочи на органические кислоты (ОК) методом ГХ-МС; анализ в моче, пятнах высушенной крови или плазме спектра аминокислот и ацилкарнитинов (Ак и Ац) методом МС/МС.
При ПА наблюдается повышение концентрации пропионилкарнитина (С3), а также, возможно, метилмалонил-/сукцинилкарнитина (С4DC) в пятнах высушенной крови. Сходные биохимические изменения наблюдаются при метилмалоновой ацидурии (МА), поэтому на основании анализа спектра Ак и Ац невозможно разграничить эти два заболевания. Только анализ ОК в моче методом ГХ-МС позволяет дифференцировать МА от ПА по повышению уровня метилмалоновой кислоты в моче. Повышение концентрации N-пропионилглицина, N-тиглилглицина, 2-метил-3-оксовалериановой кислоты, 3-гидрокси-2-метилбутановой кислоты, 2-метил-3-оксобутановой кислоты, 3-гидрокси-n-валериановой кислоты в моче характерно только для ПА, в то время как метилцитрат и 3-гидроксипропионовая кислота могут повышаться как при ПА, так и МА. При анализе спектра Ак и Ац также наблюдается повышение концентрации глицина и лизина. Диагноз ПА подтверждают определением активности пропионил-КоА карбоксилазы в лимфоцитах и/или фибробластах или проведением ДНК-диагностики генов PCCA или PCCB.
Результаты. В лаборатории наследственных болезней обмена веществ за период с 2008 по 2019 гг. диагноз ПА был подтвержден 16 пациентам на основании ДНК-диагностики, 15 из которых диагноз был подтвержден биохимическими исследованиями с помощью МС/МС и ГХ-МС. При проведении исследования ОК в моче были выявлены следующие изменения: превышение 3-гидроксипропионовой кислоты (концентрация варьировала от 20 до 2734 мМ/моль креатинина, норма: 3–10 мМ/моль креатинина); метилцитрата (от 29 до 722 мМ/моль креатинина, норма: 0–12 мМ/моль креатинина); пропионилглицина (от 20 до 850 мМ/моль креатинина, норма: 0 – 2 мМ/моль креатинина). Были выявлены изменения в спектре Ак и Ац в крови: повышение концентрации C3 (от 12 до 35 мкМ/л, норма: 0,2–6,5 мкМ/л); глицина (от 952 до 1211 мкМ/Л, норма: 95–945 мкМ/л). В гене PCCB выявлено 6 мутаций, из которых 5 были описаны ранее (p.Gly188Arg, p.Pro425Arg, p.Val205Phe, c.655-2A>G, с.1199-2A>G), 1 обнаружена впервые (с.850dupG). В гене PCCA выявлено 9 мутаций, из которых 4 были описаны ранее (p.Arg430Term, p.Arg399Trp, с.1899+4_1899+7delAGTA, с.1284+2insT), 5 обнаружены впервые (c.182_183del:p.Lys61fs, c.217delG, c.1495delA, c.468+1G>A, p.Arg230Pro).
Выводы. Раннее выявление и лечение ПА приводит к снижению смертности в течение первого года жизни и улучшению выживаемости в раннем и младшем школьном возрасте, однако риск возникновения нарушений когнитивного развития остается высоким. Поэтому ранняя диагностика ПА важна на доклиническом этапе, так как своевременно назначенное лечение позволит избежать развития тяжелого симптомокомплекса.
