Микробиота влагалища – это эволюционно сформированная совокупность микроорганизмов, обитающих во влагалище в нормальных физиологических условиях здоровой женщины. Баланс вагинальной флоры важен для поддержания местного иммунитета, который препятствует возникновению инфекционных заболеваний урогенитального тракта.
Определенные факторы приводят к уменьшению числа или даже исчезновению лактобактерий. Важность пробиотиков для восстановления нормальной микрофлоры известна как врачам, так и простым обывателям. Определенные штаммы лактобактерий необходимы не только для нормального функционирования желудочно-кишечного тракта, но и для поддержания баланса естественной микрофлоры влагалища. Вопросу применения современных пробиотиков с лактобактериями для поддержания здоровья женской интимной микробиоты был посвящен междисциплинарный круглый стол, в котором приняли участие ведущие эксперты в области акушерства и гинекологии, дерматовенерологии, микробиологии и клинической фармакологии.
В мероприятии приняли участие:
- Гомберг Михаил Александрович, д.м.н., профессор, главный научный сотрудник Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии Министерства здравоохранения РФ, Президент Гильдии специалистов по ИППП «ЮСТИ Ру»;
- Тихомиров Александр Леонидович, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, руководитель Центра восстановительного лечения миомы матки, президент Межрегионального исследовательского общества миомы матки (Москва), лауреат премии правительства РФ;
- Савичева Алевтина Михайловна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической лабораторной диагностики ФП и ДПО СПб ГПМУ (Санкт-Петербург), заслуженный деятель науки РФ;
- Мальцева Лариса Ивановна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии Казанской медицинской академии (Казань);
- Бондаренко Карина Рустамовна, акушер-гинеколог, д.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Москва);
- Кира Евгений Федорович, Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой женских болезней и репродуктивного здоровья Института усовершенствования врачей, главный акушер-гинеколог Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова (Москва);
- Хрянин Алексей Алексеевич, д.м.н., профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии Новосибирского государственного медицинского университета, вице-президент Сибирской ассоциации акушеров-гинекологов и дерматовенерологов (Новосибирск);
- Соловьева Алина Викторовна, д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФНМО Медицинского института Российского университета дружбы народов (Москва);
- Тапильская Наталья Игоревна, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отдела репродуктологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» (Санкт-Петербург);
- Ледина Антонина Виталиевна, д.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФНМО Медицинского института Российского университета дружбы народов (Москва);
- Роговская Светлана Ивановна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», Президент Российской ассоциации по генитальным инфекциям и неоплазии РАГИН (Москва);
- Мингалёва Наталия Вячеславовна, д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО КубГМУ МЗ России (Краснодар);
- Минкина Галина Николаевна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ им. А.И. Евдокимова (Москва);
- Ших Евгения Валерьевна, д.м.н., профессор, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, директор Института профессионального образования.
Пробиотики для восстановления интимной микрофлоры за последние годы плотно закрепились в повседневной практике акушеров-гинекологов и дерматовенерологов и были включены в несколько авторитетных гайдлайнов, определяющих стандарты лечения состояний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. Например, рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов (РОАГ) от 2019 г., рекомендации совета экспертов ЮСТИ (2019 г.), рекомендации Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС) по прегравидарной подготовке от 2020 г. и новые Клинические рекомендации МЗ РФ «Бактериальный вагиноз» (2022 г.) предписывают назначение интравагинального пробиотического препарата, содержащего Lactobacillus casei rhamnosus, вторым этапом после противомикробной терапии для восстановления нормальной микрофлоры влагалища.
Ранее в фокусе врачей по большей мере были интравагинальные формы пробиотиков. По данным аналитической базы Pharm monitor-360, около 84% пробиотиков и средств для нормализации вагинальной микрофлоры, назначенных акушерами-гинекологами в РФ за 2022 г., имели именно интравагинальную форму выпуска. Возможно, это связано с широкой доказательной базой и клинической значимостью свойств лактобактерий, входящих в топические пробиотики. Одним из ярких примеров является местный пробиотик «Лактожиналь», который занимает лидирующее место по выписке среди акушеров-гинекологов относительно аналогов в 2022 г. (по данным аналитической базы Pharm monitor-360).
Но на сегодняшний день эксперты отмечают потребность еще в одном пробиотике, состав которого будет отвечать всем базовым требованиям клиницистов, но иметь привычный пероральный способ применения, так как некоторые пациенты могут отказываться от этапа восстановления вагинальной микрофлоры из-за низкого комплаенса к интравагинальным формам. А имеющиеся на рынке пероральные пробиотики могут не полностью отвечать потребностям врачей и пациентов.
Специалистами были выделены самые важные свойства, которыми должны обладать штаммы лактобактерий, входящие в такой пробиотик:
- доказанная способность колонизировать вагинальную среду при пероральном применении;
- доказанная способность оказывать ингибирующее действие на условно-патогенные и патогенные микроорганизмы, которые ассоциируются с возникновением вагинальных инфекций;
- иметь доказательную базу, подтверждающую возможность снижения частоты рецидивов вагинальных инфекций (бактериального вагиноза и вульвовагинального кандидоза) в составе комплексной терапии;
- доказанная способность продуцировать молочную кислоту, пероксид водорода и бактериоцины («ассистенты антибиотиков»);
- сочетать в себе пролонгированный эффект сохранения нормальной вагинальной микрофлоры и способность разрушать биопленки патогенных микроорганизмов.
Компания «Безен Хелскея» – эксперт в области женского и мужского здоровья, производитель лидирующего по выписке среди гинекологов (по данным Pharm monitor-360, 2022 г.) интравагинального пробиотика «Лактожиналь» в 2022 г. выпустила новый пероральный пробиотик «Дуожиналь». Дуожиналь представляет собой комбинацию двух синергичных лактобактерий: Lactobacillus rhamnosus HN001 и Lactobacillus acidophilus La-14. Новинка предназначена для восстановления и поддержания нормальной микрофлоры влагалища у женщин всех возрастных групп, а также во время беременности и лактации [1]. Дуожиналь обладает высокой адгезивной способностью к вагинальным эпителиоцитам, а штаммы в его составе способны усиливать действие друг друга [2–4].
Штаммы, входящие в состав Дуожиналь, хорошо изучены и способны колонизировать влагалище при пероральном применении через 14 дней и сохраняться через неделю после окончания приема [3, 4]. Согласно исследованию in vitro, лактобактерии оказывают ингибирующее действие на условно-патогенную флору, подавляя возбудителей бактериального вагиноза (БВ) и аэробного вагинита в среднем за 12 ч [2]. Лактобактерии LA-14 и HN001 продуцируют растворимые молекулы, включая пероксид водорода и бактериоцины, способные оказывать бактериоцидные эффекты, разрушая биопленки патогенных микроорганизмов либо ингибируя активность ферментов (например, сиалидаз и пролидаз), необходимых для бактериальной вирулентности, что может усиливать противомикробное действие первого этапа терапии при параллельном применении [4, 5]. Также имеются данные о снижении частоты рецидивов БВ и рецидивирующего вульвовагинального кандидоза в среднем в 3 раза на срок до 6 месяцев при применении комбинации лактобактерий La-14 и HN001 поддерживающим курсом в течение полугода [6, 7]. Лактобактерии способствуют восстановлению микрофлоры по критериям Ньюджента, нормализации pH вагинальной среды и уменьшению симптомов интимного дискомфорта при пероральном применении [4]. Для прохождения базового курса Дуожиналь пациентке потребуется 15 дней и всего одна упаковка пробиотика [1].
Смотрим на перспективу
Заведующая кафедрой клинической лабораторной диагностики ФП и ДПО СПб ГПМУ, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Алевтина Михайловна Савичева выступила с докладом «Перспективы применения инновационного перорального пробиотика Дуожиналь в восстановлении вагинального микробиоценоза».
Она упомянула исследование, посвященное изучению способности лактобактерий, входящих в состав Дуожиналь, колонизировать влагалище при пероральном применении. В нем принимали участие 40 женщин, которые были рандомизированы на две группы. Первая получала пробиотик дважды в день в течение 2 недель, вторая – плацебо. Мазки из влагалища собирали через 0, 1, 2 и 3 недели. Их анализировали на предмет per os полученных микроорганизмов с помощью количественной ПЦР. Результаты показали, что количество Lactobacillus rhamnosus HN001 и Lactobacillus acidophilus La-14 значимо увеличилось по сравнению с исходным уровнем на 14-й и 21-й день. То есть, было доказано, что штаммы молочнокислых бактерий, входящих в состав Дуожиналь, способны колонизировать влагалище при пероральном применении и сохраняться там через неделю после окончания приема.
По мнению А.М. Савичевой, благоприятное действие перорального пробиотика на женский организм может заключаться в том, что при колонизации лактобактериями происходит изменение локального иммунитета слизистой оболочки кишечника, что играет роль в снижении количества вагинальных патогенов. Даже если пероральное применение пробиотиков не вызывает периферического иммунного ответа, оно может способствовать появлению антител в кишечнике и вызывать фагоцитарный ответ. Механизм замещения может включать конкуренцию за сайты связывания с ферментами, используемыми обоими видами лактобацилл, или ингибирование распространения путем отложения белков биосурфактанта, продуцируемых Lactobacillus.
Защитное свойство пробиотиков может быть связано с их способностью продуцировать короткоцепочечные жирные кислоты, такие как уксусная, пропионовая и молочная.
В заключение своего выступления А.М. Савичева сделала вывод, что пероральные пробиотические комплексы, содержащие лактобациллы, могут использоваться для восстановления микробиоценоза влагалища. Есть предположение, что имеет место не только и не столько прямое проникновение лактобактерий во влагалище из прямой кишки. В основном это может быть транслокация через поврежденный эпителиальный барьер в системный кровоток, а также иммунологические, обменные и биохимические изменения в кишечнике и во влагалище. А.М. Савичева подчеркнула, что пробиотик «Дуожиналь» имеет в России большие перспективы для использования с целью улучшения репродуктивного здоровья женщин.
О возможном механизме действия пероральных пробиотиков
Александр Леонидович Тихомиров, врач-гинеколог, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, лауреат премии правительства РФ, выступил с докладом «Единство микробных сообществ в организме человека. Авторская концепция оси: микробиота кишечника – микробиота влагалища».
Микробиота влагалища – это эволюционно сформированная совокупность микроорганизмов, обитающих во влагалище в нормальных физиологических условиях здоровой женщины. На протяжении всей жизни человека микробиота способна меняться. Она эволюционирует не только передаваясь от матери к ребенку во время родов, но и за счет постоянного воздействия лактобациллярных штаммов кишечника. Этот процесс стимулирует механизмы физиологической защиты.
Представляя свою авторскую концепцию механизма действия пероральных пробиотических капсул с лактобактериями, А.Л. Тихомиров отметил, что в кишечник человека поступает большое количество внешних агентов, включая разнообразные микроорганизмы. Однако они не могут проникнуть в другие органы и ткани человека. Это происходит потому, что им не позволяют физические, биохимические и иммунологические особенности барьерной системы здорового кишечника, эпителий которого состоит из семи функциональных подтипов клеток. Эпителиальная выстилка кишечной стенки непрерывна. Механическое соединение клеток обеспечивается плотными контактами, через которые может происходить парацеллюлярный транспорт только ферментированных низкомолекулярных веществ из полости кишечника в кровоток и лимфу. Пейеровы бляшки являются иммунным барьером между просветом кишечника и внутренней средой организма. Однако известно, что пероральное применение Lactobacillus rhamnosus HN001 и Lactobacillus acidophilus La-14 способны колонизировать влагалище при пероральном применении.
А.Л. Тихомиров предложил свою концепцию механизма действия нового пробиотика. По его мнению, высокомолекулярные L. rhamnosus HN001 и L. acidophilus La-14 при пероральном потреблении не могут преодолеть здоровый кишечный барьер, а значит, они не способны попасть во влагалище лимфогенно, гематогенно, путем трубного рефлюкса из брюшной полости или проникнуть из прямой кишки. При пероральном приеме лактобактерии формируют биопленку в стенке кишечника, способствуя укреплению кишечного барьера. Во влагалище начинают определяться не сами L. rhamnosus HN001 и L. acidophilus La-14, а частицы их генома. И этот стимул в виде «сигнальных белков» способствует колонизации родственных индигенных лактобактерий во влагалище.
Существует достаточно большое количество транспозонов (участки ДНК организмов, способные к передвижению (транспозиции) и размножению в пределах генома), которые обеспечивают дистанционные взаимодействия оси «микробиота кишечника – микробиота влагалища». К их числу относятся и фрагменты ДНК лактобактериальных хромосом. Существует пять стадий образования биопленки. Сначала происходит закрепление отдельных бактерий на поверхности. Потом – стадия их взаимодействия друг с другом. Следующий этап – образование взрослой биопленки в белково-полисахаридном каркасе. На последней, пятой стадии происходит выброс «сигнальных белков» для образования новых колоний биопленок родственных индигенных лактобацилл. Их нарастающий пул может различными способами противодействовать размножению условно-патогенных или патогенных микроорганизмов.
Докладчик отметил, что сами штаммы перорального пробиотика «Дуожиналь» обладают устойчивостью к антимикробным препаратам, что позволяет их использовать совместно. Таким образом, лактобактерии при пероральном применении помогают в нормализации микрофлоры влагалища, способствуя защите от инфекционных заболеваний мочеполового тракта, восстановлению местного иммунитета и pH вагинальной среды.
Преимущества, возможности, доказательства
Акушер-гинеколог, доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ «ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, д.м.н. Карина Рустамовна Бондаренко в своем выступлении привела данные клинических исследований применения Lactobacillus rhamnosus HN001 и Lactobacillus acidophilus La-14.
Она еще раз подчеркнула, что благоприятное воздействие этих штаммов лактобактерий на состояние внутренней среды влагалища, в том числе, при пероральном приеме, было научно доказано.
Также К.Р. Бондаренко отметила, что лактобактерии в составе Дуожиналь показали хорошую переносимость, в том числе среди беременных женщин. Кроме того, было выявлено благоприятное воздействие здоровой микробиоты женщины на ее эмоциональное состояние, в том числе, в послеродовый период.
Появление нового перорального средства, содержащего синергичные лактобактерии, с доказанной пользой для вагинальной микробиоты имеет очень большое значение. Это позволяет обеспечивать продолжительную поддержку гомеостаза вагинальной среды, что способствует защите от рецидивов вагиноза и вагинитов и может повышать комплаентность пациенток к применению пробиотических средств. Далеко не все женщины готовы применять пробиотики интравагинально. Использование перорального пробиотика – достаточно просто и удобно. С данной позиции, перспектива использования нового перорального пробиотика «Дуожиналь» для коррекции вагинального микробиоценоза тоже является благоприятной.
