Биотерапевтические аспекты лечения и профилактики дисбиотических состояний микробиоты влагалища
Изучение и коррекция микробиоты женского организма является базовым элементом при решении многих гинекологических проблем патологического характера [1]. При этом микробиота влагалища играет важную роль в снижении колонизационной активности патогенов в органах мочеполового тракта, предупреждая развитие таких инфекций, как бактериальный вагиноз и вульвовагинальный кандидоз [2–4].
Современное клиническое применение вагинальных препаратов с пробиотической активностью основано на принципах заместительной терапии. Процесс заместительной терапии осуществляется путем имплантации и персистенции безвредной пробиотической культуры, которая способна конкурентно исключить или ограничить избыточную колонизацию болезнетворных микроорганизмов без существенного нарушения баланса окружающей микробной экосистемы. Указанный феномен базируется на убежденности в существовании конкурентного устранения одних бактерий другими. Иногда его называют микробной, или бактериальной интерференцией.
Для достижения цели в сфере женских мочеполовых органов преимущественно используют штаммы лактобацилл индигенного (резидентного для человека) происхождения [5]. Пробиотические культуры лактобацилл активно применяются в терапии различных дисбиотических процессов и инфекционных заболеваний влагалища. Лактобациллы подавляют рост и развитие условно-патогенных микроорганизмов с помощью создания неблагоприятных для них условий: создание кислой pH (благодаря синтезируемой молочной кислоте), выработка бактерицидных и антифунгальных веществ (супернатантов). Кроме того, лактобациллы конкурируют за рецепторы на эпителиоцитах влагалища, что также способствует сдерживанию излишней колонизации влагалища другими микроорганизмами.
Ранее были предложения по применению бифидобактерий и некоторых стрептококков. Но так как они не имели индигенного (резидентного для человека) происхождения, потенциал эффективной колонизации и конкуренция с патогенными бактериями в определенном анатомическом локусе женской мочеполовой сферы оценивались невысоко.
Современная концепция заместительной микробиологической терапии предусматривает использование «полезных» бактерий с целью устранения (путем конкуренции или антагонизма) «вредных» микроорганизмов в процессе предупреждения или лечения инфекций [6]. Ожидаемые перспективы заместительной терапии состоят в расширении спектра антиинфекционной защиты организма человека от различных возбудителей инфекций и болезней. В случае эффективной реализации принципов заместительной терапии возникнет возможность использовать более совершенное решение для преодоления роста антибиотикоустойчивости в медицинской практике.
За последние годы наибольшее число исследований было проведено по использованию пробиотических препаратов с целью лечения и профилактики бактериального вагиноза и вульвагинального кандидоза [2, 6–8]. Клинически документированные результаты исследований свидетельствуют о специфическом эффекте. Некоторые плацебо-контролируемые исследования подтвердили эффективность достаточно высоких концентраций отдельных штаммов лактобацилл при различных клинических состояниях. Особое внимание было уделено применению лактобацилл в качестве альтернативных, недорогих и натуральных средств для восстановления и поддержания здоровья.
В настоящее время для клиницистов и исследователей в сфере медицинского применения пробиотиков одной из актуальных тем является сравнительная оценка пероральных и вагинальных пробиотических культур лактобацилл. При этом если механизм пробиотической активности лактобацилл, доставляемых вагинальным путем, предельно понятен и изучен, то роль пробиотических лактобацилл, доставляемых пероральным путем для модулирования микробиоты влагалища, по-прежнему непонятна и недостаточно изучена в клинических исследованиях.
Терапевтический потенциал модифицирования микробиоты влагалища с помощью вагинальных пробиотических препаратов направлен на лечение заболеваний и процессов с острым и хроническим течением. Такие препараты способствуют поддержанию гомеостаза влагалищной микробной экосистемы. Использование препаратов с пробиотической активностью в настоящее время очевидный факт с точки зрения терапевтических средств воздействия. Пробиотики, как известно, модифицируют состав микробиоты влагалища путем повышения общего числа лактобацилл. Однако сам по себе высокий уровень лактобацилл не отражает полного состояния здоровья женских половых органов. Данные по активности и составу этих микроорганизмов можно воспринимать как биомаркер состояния микробиоты влагалища [9].
Особенности проведения двухэтапной терапии дисбиотических состояний микробиоты влагалища с применением препарата лактожиналь
Научный и клинический поиск наиболее оптимальных схем лечения дисбиотических состояний влагалища привел в результате консолидации имеющихся данных к алгоритму терапии таких пациентов. Применительно к вопросу ведения пациенток с бактериальным вагинозом и вульвовагинальным кандидозом была предложена «двухэтапная терапия» дисбиотических состояний микробиоты влагалища [10].
Первый этап лечения пациенток с БВ предусматривает курс антибактериальной (преимущественно анаэробоцидной) терапии. Он проводится в рамках стандартных схем по медицинскому применению антибактериальных препаратов, например метронидазола и клиндамицина. На сегодня этиотропное применение метронидазола и клиндамицина, как анаэробоцидных средств, не вызывает сомнений [11].
Метронидазол и клиндамицин в схемах проводимой терапии обычно позиционируются раздельно и альтернативно, в том числе и по отношению к лекарственным формам (таблетки, вагинальный крем). Проще говоря, если один из них назначен для влагалищного применения, то другой должен использоваться системно. Наличие широкого ассортимента лекарственных форм препаратов метронидазола и клиндамицина способствует подбору эффективных и безопасных комбинаций [12].
К сожалению, эффект первого этапа лечения БВ оценивается неоднозначно. Сохраняется высокая вероятность рецидивов (до 75% в первые 6 месяцев после проведенной терапии) [7]. Во многом это объясняет необходимость второго этапа, предусматривающего применение микробных препаратов с пробиотической активностью [13].
Основная задача второго этапа – это скорейшее восстановление нарушенной влагалищной микробиоты и профилактика повторных обострений. Аналогичный подход применяется и по отношению к лечению пациенток с ВВК. Отличие состоит в том, что на первом этапе, с учетом кандидозной этиологии процесса, используют противогрибковые лекарственные средства. Преимущественно это препараты класса азолов. По завершению курса приема антимикотиков следует второй этап лекарственного лечения пациенток для восполнения утраченной лактофлоры влагалища. Он предусматривает назначение специальных пробиотических препаратов с доказанной антимикотической активностью [2]. Из наиболее известных пробиотических средств этому условию оптимально соответствует лекарственный препарат лактожиналь, содержащий в своем составе культуру лактобактерий LCR35. На данный момент лактожиналь единственный интравагинальный лекарственный препарат пробиотик в России, имеющий прямое зарегистрированное показание – профилактика рецидивов ВВК (из инструкции по медицинскому применению препарата).
Адресное применение препарата лактожиналь объясняется наличием эксклюзивного профилактического эффекта с целью предупреждения рецидивов ВВК. Особенно важно, что эта позиция регламентирована инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата. Вескими аргументами, подтверждающими уникальные характеристики пробиотика, являются результаты клинических наблюдений [2]. Вопросы изучения механизма пробиотической активности L. casei rhamnosus LCR35 и клинической целесообразности применения препарата лактожиналь для профилактики и лечения инфекций женских половых органов находятся в центре внимания отечественных исследователей и различных зарубежных исследовательских коллективов [2–4, 7, 14].
Для внутривлагалищного введения одного пробиотического бактериального штамма необходима суточная эффективная доза от 103 до 1012 КОЕ. Однако предпочтительной является суточная доза в 105–109 КОЕ. Именно такую оптимальную дозировку и составляют жизнеспособные клетки пробиотического штамма Lactobacillus casei var. rhamnosus Doderlein в составе препарата лактожиналь (в количестве не менее 108 КОЕ) (из инструкции по медицинскому применению препарата).
Врачи в процессе антибиотикотерапии все чаще назначают своим пациентам прием пробиотиков, способных поддержать нарушенную микробиоту кишечника. Это же в полной мере применимо и к урогенитальным пробиотикам, так как вагинальная микробиота чувствительна к действию антибиотиков широкого спектра.
На сегодня пока нет убедительных и однозначных доказательств, подтверждающих эффективность пробиотической монотерапии при лечении инфекций. Тем не менее, сопроводительная пробиотикотерапия может принести очевидные дивиденды в процессе или по завершению лечения антибиотиками. При совместном применении с метронидазолом они повышают эффективность комплексного лечения. В частности, были проведены исследования, которые показали существенное преимущество лечебного эффекта при совместном применении метронидазола и препарата лактожиналь [14–16].
Исследования по оценке полезности пробиотиков для лечения и профилактики вагинальных инфекций в акушерстве, гинекологии и перинатологии осуществляются с завидным постоянством. Безусловного решения требуют вопросы наиболее оптимального видового или штаммового состава лактобацилл, используемых в пробиотических препаратах, и способе введения в организм женщины (оральный или вагинальный). Одной из подходящих культур вполне обосновано можно рассматривать Lactobacillus casei rhamnosus (LCR35), которая в исследованиях in vitro продемонстрировала необходимые для вагинальной колонизации характеристики [17]. В частности, была показана сильная адгезивная активность в отношении вагинального эпителия, способность подавления роста потенциальных патогенов, таких как Prevotella bivia, Gardnerella vaginalis и Candida albicans, являющихся наиболее частыми причинами дисбиоза влагалища [18].
Пробиотический штамм LCR35, входящий в состав препарата лактожиналь, занимает особое положение. В составе пробиотических вагинальных препаратов он известен в стране производителя с 2004 г. [17]. География применения лекарственных препаратов и медицинских изделий, в состав которых входит оригинальный пробиотический штамм LCR35, охватывает более полусотни стран из Европы, Азии, Африки, Австралии, Северной и Южной Америки. Подтверждена безопасность его применения на протяжении длительного времени. Штамм LCR35 имеет достаточно высокий уровень доказательств терапевтической эффективности и широко применяется при лечении инфекций влагалища. Из многих видов полезной микрофлоры он рассматривается одним из целевых для поддержания женского здоровья, в частности при восстановлении нормальной микрофлоры влагалища после антибактериальной терапии бактериального вагиноза; при подготовке к проведению плановых гинекологических операций; при предродовой подготовке беременных женщин, входящих в группу риска в отношении бактериального вагиноза. Особое место в структуре показаний к медицинскому применению занимает профилактика рецидивов вульвовагинального кандидоза (включая обострение рецидивирующего вульвовагинального кандидоза) после местной и/или системной терапии противогрибковыми препаратами (из инструкции по медицинскому применению препарата).
Культура L. casei rhamnosus (Lcr35) соответствует всем современным требованиям International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) к пробиотическому штамму, который должен: 1) быть жизнеспособным при приеме препарата; проявлять контролируемые положительные достоинства в организме человека; 2) быть паспортизирован, установлено таксономическое положение: род, вид, штамм; 3) быть безопасным при приеме [19].
Заключение
Проведенный литературный обзор данных по медицинскому применению культуры Lactobacillus casei rhamnosus Doderleini (LCR35) свидетельствует о целесообразности и обоснованности использования ее в режиме двухэтапной терапии дисбиотических состояний влагалища. Организация и проведение дополнительных пострегистрационных клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения лактожиналь усилит позиции адресной пробиотикотерапии в комплексном лечении и профилактике бактериальных и грибковых инфекций женских половых органов.
