ВВЕДЕНИЕ
За последние несколько лет наблюдается растущий интерес к методикам сохранения фертильности у онкологических больных [1]. Это связано с улучшением показателей выживаемости, повышением внимания к качеству жизни онкологических больных в ремиссии, а также постоянным прогрессом в области вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [2].
Одним из самых важных и ответственных шагов в развитии направления предварительного забора и сохранения репродуктивного материала онкологических больных является создание комплексной программы, позволяющей четко и быстро определять тактику лечения в зависимости от индивидуальных онкологических и репродуктивных характеристик пациенток. Прежде всего необходимо предоставить пациенткам своевременные и информативные сведения о перспективах излечения и потери функции яичников вследствие гонадотоксичного лечения. Во-вторых, ознакомить с возможными методами, направленными на сохранение репродуктивного материала, их эффективностью и безопасностью. В большинстве международных клинических рекомендациях прописано, что решение пациентка принимает самостоятельно при условии предоставления ей полной, консолидированной между онкологами и репродуктологами информации [3–5].
Есть несколько проблем, связанных с принятием решений, касающихся сохранения репродуктивного материала онкологических больных. К ключевым из них относятся имеющееся временное ограничение и вопросы, вызванные безопасностью и влиянием методов ВРТ на течение основного заболевания [6]. Обсуждение вариантов сохранения репродуктивного материала онкобольных сопровождается специфическими сложностями, поскольку каждый вариант (криоконсервация ооцитов, эмбрионов и ткани яичника) несет определенный риск [7]. Ряд специалистов вполне обоснованно считают, что, для того чтобы гарантировать сохранение репродуктивного материала пациенткам с онкологическими заболеваниями, необходимо использовать все имеющиеся возможности и комбинировать различные методики [8–10].
За последние годы при консервации ткани яичников дополнительно используют новую, пока еще экспериментальную методику выделения из яичника незрелых ооцитов, их доращивания до стадии зрелых и консервации [11–12]. Важно при обращении больных как можно быстрее и полнее предоставлять всю информацию как о характере онкозаболевания, так и о состоянии репродуктивной системы, что поможет принять оптимальное решение. В связи с этим необходимо создавать регистры больных, определять структуру онкологических заболеваний у обращающихся пациенток. Подобные работы проводятся во всех странах и имеют важное значение для развития этого направления [13–15].
Цель работы: разработать дифференцированную тактику ведения пациенток, имеющих онкологическое заболевание и направленных для забора и криоконсервации репродуктивного материла на основании определения структуры онкозаболеваний по обращаемости, онкологического и репродуктивного статуса, индивидуальных характеристик больных, характере планируемого/проведенного лечения.
Материал исследования. Собирали и анализировали данные пациенток, направленных онкологами с целью предварительного забора репродуктивного материала перед гонадотоксичной терапией или радикальным хирургическим лечением, а также пациенток, находящихся в состоянии стойкой ремиссии и обратившихся с целью достижения беременности в период с февраля по декабрь 2019 г. в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова».
Провели анализ медицинских документов, предоставленных онкологами о характере, локализации и типе онкологического процесса, стадии заболевания, характере предстоящего лечения, о прогнозе потери или резкого снижения репродуктивной функции. Оценивали состояние репродуктивной функции пациенток на основании репродуктивного анамнеза, характера менструального цикла, уровней гормонов в плазме крови, состояния овариального резерва. Совокупность полученных данных позволила определить перспективность программ, направленных на сохранение репродуктивного материала и выбрать методы, оптимальные для конкретной больной. Решение принимали в течении 2 дней от момента обращения пациентки.
Все пациентки подписали информированное согласие с разъяснением последствий для репродуктивной системы планируемого лечения, методики проведения программ по сохранению репродуктивного материала, возможных рисков лечения.
Пациентки были разделены на группы. Первую составили 203 женщины, обратившиеся до начала гонадотоксичной терапии или радикальной операции, при этом 68 из них проводили стимуляцию яичников, забор и криоконсервацию ооцитов/эмбрионов, 61 пациентке осуществили забор ткани яичников во время операции с извлечение из яичников незрелых ооцитов с последующим доращиванием in vitro до стадии зрелых и их консервацию. Во II группу (n=56) были выделены пациентки, обратившиеся уже после окончания лечения по поводу онкологического заболевания, при этом только 17 из них проведена программа ЭКО. Сто тринадцать женщин получили лишь консультаци., от большинства из них вследствие истощения яичников невозможно было получить собственную яйцеклетку, часть женщин отказались от лечения по личным мотивам.
Статистическая обработка. Для количественных показателей были определены среднее арифметическое значение и стандартное отклонение (для показателей, имеющих нормальное распределение), медиана и квартили (для остальных показателей). Для качественных показателей были посчитаны частоты. Для проверки соответствия количественных данных нормальному закону распределения перед сравнительным анализом в исследуемых группах проводили теcт Шапиро–Уилка. Для проверки равенства дисперсий нормальных показателей в группах использовали критерий Фишера. Так как рассматриваемые количественные показатели не отвечают условиям нормальности данных и равенства дисперсий в группах сравнения, для сравнения всех количественных показателей применяли непараметрический тест Манна–Уитни. Для сравнения частот в группах использовали точный тест Фишера. Различия признавались статистически значимыми на уровне р<0,05.
Расчеты выполнялись в R (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).
Результаты исследования и их обсуждение. В указанный период времени для решения вопроса о возможности предварительной криоконсервации репродуктивного материала, а также вопроса о достижении беременности после окончания лечения к онкологам обратились 259 женщин. В табл. 1 представлены клинико-анамнестические характеристики пациенток, которые разделены на две группы: 1-я – 203 женщины, обратившиеся до начала гонадотоксичной терапии, 2-я группа – 56 пациенток после окончания лечения.
Полученные данные подчеркивают необходимость проведения мероприятий, направленных на сохранение репродуктивного материала для отсроченного деторождения у этой категории больных, т.к. подавляющее большинство женщин были молодого возраста и не имели детей, 26 (13%) из пациенток первой группы родили одного ребенка до манифестации заболевания, а после лечения лишь одной удалось родить. Обращают на себя внимание неблагополучный семейный онкологический анамнез и значительная доля пациенток, имевших нарушения менструального цикла, в частности СПКЯ –34 (17%) пациентки. Кроме того, наружный генитальный эндометриоз выявлен у 3% больных, миома матки – у 8%. Указанные сведения позволяют высказать предположение, согласно которому возникновение онкологического заболевания сопряжено с неблагоприятным гинекологическим и репродуктивным анамнезом пациенток. Достоверные различия между группами обнаружены в состоянии овариального резерва. Несмотря на то что пациентки не различались по возрасту, сниженные показатели резерва диагностированы у 66% женщин, обратившихся после лечения онкозаболевания, тогда как у обратившихся за предварительной криоконсервацией снижение функции яичников обнаружено у 34% больных в возрасте 38–40 лет. Предоставленные данные однозначно подтверждают необходимость обращения больных с целью сохранения их репродуктивного материала до лечения онкологического заболевания, что постулировано во всех международных документах [1–3].
Естественно, предварительный забор и криоконсервация репродуктивного материала возможны в случаях благоприятного прогноза выживаемости больных. На рис. 1 представлено распределение пациенток по локализации онкологического процесса.
Анализируя нозологические формы онкологических заболеваний по обращаемости, нетрудно заметить, что гинекологические формы рака и рак молочной железы преобладают в структуре обращений. Это подчеркивают и другие исследователи, определяя рак молочной железы как приоритетную группу больных, нуждающихся в сохранении репродуктивного материала [9]. Кроме того, специфика учреждения, занимающегося проблемами онкогинекологии, обусловила обращение больных с гинекологической локализацией рака. К сожалению, незначительную долю в настоящем исследовании составили гематологические формы рака, тогда как в международных регистрах эти формы занимают второе место после рака молочной железы, характеризуются хорошими перспективами выживаемости, в то же время высоким риском утраты репродуктивной функции [10]. Это подтверждается довольно высокой частотой обращения пациенток после лечения гематологического рака и рака щитовидной железы как нозологий, имеющих хороший прогноз выживаемости.
Естественно, что предварительная консервация репродуктивного материала, ровно как и терапия, направленная на достижение беременности, возможны при благоприятных перспективах излечения и выживания пациенток. При проведении статистического анализа стадии онкологического процесса у пациенток двух групп были выявлены некоторые различия, не имевшие принципиального значения.
Результаты обследования показывают, что большинство пациенток имели I и II стадии рака и благоприятный прогноз выживаемости. Все женщины высказывали настойчивое желание сохранить свои яйцеклетки и в будущем иметь детей.
При анализе молекулярно-биологических подтипов опухолей молочной железы отмечена более частая встречаемость люминального подтипа В и люминального подтипа А.
Совокупность онкологических и репродуктивных характеристик с оценкой состояния овариального резерва определила выбор тактики ведения больных, направленной на сохранение репродуктивного материала или достижение беременности после завершения лечения.
А – 68 женщин, которым проведены стимуляция яичников, забор и криоконсервация ооцитов/эмбрионов. Нозологические формы рака: рак молочной железы; рак шейки матки; рак нижней трети влагалища; рак прямой кишки; лимфомы, пограничные опухоли яичников, рак матки I ст. и атипическая гиперплазия эндометрия. Средний возраст пациенток – 33,38 (3,73) года. У всех участвующих в исследовании отмечен нормальный женский тип телосложения с правильным развитием вторичных половых признаков. Среднее значение индекса массы тела (ИМТ) составило 22,1± 2,0 кг/м2. В соответствии с анализом концентраций ФСГ, ЛГ, эстрадиола, АМГ, а также определения числа антральных фолликулов в яичниках пациенток определялись хорошие показатели овариального резерва, как следствие – перспективы для проведения стимуляции яичников и получения ооцитов в программе ЭКО. В зависимости от дня обращения и ургентности ситуации пациенткам провели стимуляцию яичников по классическому протоколу с антГнРГ или по random start-протоколу. Женщинам, имевшим рак молочной железы с высокой экспрессией рецепторов к эстрогенам, в схему стимуляции включили ингибиторы ароматазы (Летрозол) в дозе от 2,5 до 5 мг, согласно Международным клиническим рекомендациям.
Б – 61 женщина, которой провели забор и криоконсервацию ткани яичников с извлечением из яичников незрелых ооцитов с последующим доращиванием in vitro до стадии зрелых и их консервации или же оплодотворения и консервации эмбрионов. Указанная процедура проведена при хирургической лапароскопии с удалением яичника или его части. По нозологическим формам заболевания и мотивации проведения именно этого вида лечения пациентки распределились следующим образом: хирургическое лечение по онкологическим показаниям – 8 женщин с рецидивами пограничных опухолей яичника, 19 пациенток с раком яичника, 8 случаев рака молочной железы, 10 – рака матки, 12 – рака шейки матки. Проведена криоконсервация 31 образца ткани яичника, криоконсервированы 161 ооцит и 13 бластоцист.
В – 56 пациенток, находились в стадии стойкой ремиссии и обратились для достижения беременности с использованием вспомогательных репродуктивных технологий. Для большинства женщин, перенесших химио/лучевую терапию, получение собственных ооцитов оказалось невозможным вследствие резкого снижения и истощения функции яичников. У 10 из 27 пациенток, которым проводилась химиотерапия, несмотря на предпринятые попытки медикаментозной защиты яичников (применение агГнРГ, КОК и др.), восстановления менструального цикла не наблюдалось.
Попытки стимуляции функции яичников проведены 17 пациенткам из 56, у которых регистрировались регулярные менструации, а уровень АМГ был выше 0,7 нг/мл. Однако необходимо отметить, что в группе пациенток, прошедших химиотерапию даже в случае сохранного менструального цикла и овариального резерва, наблюдались чрезвычайно сниженные потенции к получению компетентных ооцитов и эмбрионов. В большинстве программ, проведенных после гонадотоксичной терапии, нам не удалось получить эмбрионы, пригодные для переноса, а именно в 10 (58,8%) программах.В 7 (41,2%) программах был произведен перенос эмбриона в полость матки, но беременность не наступила ни в одном случае.
Указанные факты бесспорно подтверждают необходимость предварительной консервации ооцитов даже в тех случаях, когда лечение не относится к разряду гонадотоксичного, как, например, при длительной терапии тамоксифеном.
Г – 113 женщинам проведена лишь консультация, из них 39 (69,6% из числа обратившихся после лечения) в стойкой ремиссии и 74 (36,8% из числа направленных онкологами до начала лечения). Основной причиной невозможности проведения программ, направленных на забор и сохранение репродуктивного материала, стало резкое снижение овариального резерва вплоть до его истощения у подавляющего большинства пациенток этой группы, а также ряд субъективных причин: нехватка материальных средств, чувство страха, инициированное, как правило, врачами-онкологами или родственниками.
Заключение. Проведенное исследование позволило сформулировать и рекомендовать тактику ведения онкобольных, нуждавшихся в сохранении репродуктивного материала для отсроченного деторождения.
1. Решение о возможности сохранения репродуктивного материала принимают совместно онкологи и репродуктологи, исходя из онкологических показаний: стадия процесса, прогноз выживаемости, высокий риск потери репродуктивной функции, репродуктивных характеристик – состояние овариального резерва, обеспечивающее получение ооцитов.
2. Окончательное решение принимает женщина, исходя из полной информации, предоставленной врачами.
3. Забор и криоконсервация репродуктивного материала проводятся до начала лечения основного заболевания.
4. В случае решения возможности провести стимуляцию яичников с целью забора и криоконсервации ооцитов/эмбрионов протокол стимуляции, набор и дозы вводимых индукторов определяет врач-репродуктолог, онколог может ограничить сроки проводимого лечения, но не менее чем 14 дней.
5. В случаях невозможности провести стимуляцию (рак яичников) или отказа больной от этого метода лечения следует обсудить вопрос о проведении забора и криоконсервации ткани яичников с извлечением из яичников незрелых ооцитов с последующим доращиванием in vitro до стадии зрелых. Необходимо информировать пациентку, что процедура проводится при хирургической лапароскопии с удалением яичника или его части. Также необходимо довести до сведения больной, что на сегодняшний день метод считается экспериментальным и проводится в тех случаях, когда нельзя
Список литературы находится в редакции.
