Семейство герпесвирусов (Herpesviridae) включает в себя более 100 типов вирусов, из которых восемь являются патогенными для людей. Известно, что герпесвирусы существуют в двух формах: полноценные активно реплицирующиеся вирионы и латентно-ассоциированные формы. По мнению большинства исследователей, пребывая в латентном состоянии, возбудители не образуют полноценных вирионов [1–3].
Одними из наиболее распространенных в популяции являются вирусы простого герпеса (ВПГ). Различают две основные антигенные группы данных вирусов – 1 и 2 типа (ВПГ-I, ВПГ-II). Частота выявления ВПГ-II, являющегося наиболее частым этиологическим агентом аногенитальной герпетической инфекции, зависит от социально-экономического статуса обследуемых, увеличивается с возрастом и коррелирует с числом половых партнеров. При этом установлено, что женщины инфицируются ВПГ-II чаще, чем мужчины, при одинаковом количестве половых партнеров в течение жизни. В многочисленных исследованиях на общей популяции показано, что самая высокая заболеваемость генитальным герпесом регистрируется в возрастной группе 20–29 лет, а второй пик заболеваемости приходится на возраст 35–40 лет [4–6].
В клинической практике различают первый клинический эпизод герпетической инфекции и рецидивирующий герпес. Установлено, что у 55–60% инфицированных рецидив генитального герпеса возникает в первые 6 месяцев после перенесенного первичного эпизода.
Спектр заболеваний, вызываемых ВПГ, достаточно широк, и, помимо часто встречающихся орофациального и генитального герпеса, данные возбудители вызывают поражения кожи и слизистых оболочек других органов.
Классическая манифестная картина генитального герпеса позволяет установить диагноз на основании специфичной клинической симптоматики, включающей боль и/или зуд в области поражения, паховый лимфаденит, полиморфные везикулезные высыпания в генитальной, анальной области или в других анатомических областях, разрешающиеся с образованием эрозий [7, 8]. В герпетических пузырьках находится огромное количество инфекционных вирионов ВПГ, и при первичной инфекции их выделение может длиться до 2 недель после разрешения высыпаний. По данным Johnston C. и Corey L. [9], длительность выделения вируса составляет при манифестной форме генитального герпеса – 13,1 дня, при бессимптомной форме – 8,8 дня, при этом количество выделяемых вирусных тел является сопоставимым.
Cимптомы рецидива генитального герпеса характеризуются легкой или средней тяжести местной симптоматикой, общие симптомы не характерны, поражения кожи и/или слизистых оболочек менее выраженны и менее продолжительны.
Достаточную трудность в диагностике представляют атипичные формы герпетической инфекции с локализацией в аногенитальной области, к которым относятся одиночная, часто безболезненная язва/эрозия/везикула; перианальные, мошоночные или вульварные фиссуры (трещины). Описана форма латентной внутриматочной инфекции, вызванной ВПГ-II с локализацией патологического процесса в железистом эпителии эндометрия, и установлено, что ВПГ может быть причиной развития эндометритов и сальпингоофоритов [10]. ВПГ нередко является причиной торпидно протекающих уретритов и рецидивирующих циститов, а также обострения хронических простатитов [11, 12].
Атипичное поражение ВПГ анальной области клинически проявляется рецидивирующими фиссурами, что нередко служит причиной диагностических ошибок. Также возможны герпетическое поражение геморроидальных узлов и атипичная зудящая форма герпеса ануса [13, 14].
Вирусемия у женщин во время беременности может явиться причиной гибели плода, мертворождения, преждевременных родов. Согласно результатам обследования более 40 000 женщин в родах, ВПГ-II был идентифицирован у 202 пациенток, 72% из которых не имели никаких клинических проявлений герпетической инфекции. По данным авторов [9], у 10 новорожденных, родившихся от матерей с бессимптомным вирусовыделением, развился неонатальный герпес.
Известно, что ВПГ-II занимает 2-е место после вируса краснухи по тератогенности: герпесвирусы вызывают до 30% спонтанных абортов на ранних сроках беременности и свыше 50% поздних выкидышей. Риск инфицирования ребенка и развитие неонатального герпеса во многом зависят от уровня материнских трансплацентарных или местных нейтрализующих антител и длительности безводного промежутка, при этом при первичном генитальном герпесе у матери инфицируются до 80% детей, а при рецидивирующем герпесе – не более 5%. Восходящий путь инфицирования плода (при преждевременном разрыве плодных оболочек) и постнатальное инфицирование новорожденного (при наличии активных герпетических проявлений у матери или медицинского персонала) наблюдаются редко, а в подавляющем большинстве случаев (до 85%) инфицирование новорожденного происходит при его прохождении по родовому каналу, и передача инфекции возможна как при наличии герпетических очагов в области половых органов, так и при бессимптомном выделении вируса [15, 16].
Диагноз генитального герпеса устанавливается на основании клинических проявлений. Лабораторные методы исследования могут использоваться для уточнения этиологии заболевания, при его атипичных формах, а также с целью дифференциальной диагностики с другими заболеваниями [7].
Несмотря на высокую чувствительность и специфичность культурального исследования, его длительность, трудоемкость, высокая стоимость и необходимость определенных условий для проведения не позволяют использовать метод в рутинной лабораторной практике – золотым стандартом диагностики аногенитальной герпесвирусной инфекции в настоящее время являются молекулярно-биологические методы [8].
Молекулярно-биологическими методами (полимеразной цепной реакции (ПЦР), ПЦР в режиме реального времени (ПЦР-РВ)) исследуются содержимое везикул, смывы с тканей и органов, мазки-отпечатки, соскобы, биологические жидкости и секреты организма (слизь, моча, секрет предстательной железы). Чувствительность методов составляет 98–100%, специфичность – 100%, что превосходит таковые при вирусологическом исследовании. Определенную диагностическую ценность имеет изучение количества ДНК ВПГ методом ПЦР-РВ, позволяющее оценивать эффективность терапии.
Материал с поверхности патологических высыпаний также может быть использован для микроскопических (окраска препаратов по Романовскому–Гимзе) или цитологических (окраска препаратов по Тцанку и Папаниколау) исследований, однако данные методы имеют низкую диагностическую специфичность.
С целью выявления циркулирующих в сыворотке крови или других биологических жидкостях и секретах организма специфических противогерпетических антител разных классов (IgА, IgG, IgM), суммарных к антигенам ВПГ обоих типов или типоспецифичных, может использоваться метод иммуноферментного анализа (ИФА). При первичном заражении ВПГ на 5–7-й день после инфицирования вырабатываются IgM, через 10–14 дней – низкоавидные IgG, затем постепенно авидность IgG возрастает, и они становятся высокоавидными (авидность – показатель степени сродства антител к антигенам и, соответственно, сила связывания антител с антигенами). IgM прекращают циркулировать в крови и биологических жидкостях организма через 1 месяц после заражения, низкоавидные IgG – через 1–3 месяца, а поздние, высокоавидные, IgG циркулируют в крови инфицированного ВПГ пожизненно [17].
В настоящее время подтверждение диагноза генитального герпеса методом ИФА не рекомендуется [7], однако, по мнению европейских экспертов, данный метод может быть использован в следующих ситуациях:
- у пациентов с рецидивами заболевания в анамнезе или атипичными формами при отрицательных результатах исследования молекулярно-биологическими методами;
- при первом эпизоде заболевания и необходимости дифференциации между первичным и рецидивирующим генитальным герпесом с целью определения тактики ведения пациента;
- при обследовании половых партнеров пациентов, больных генитальным герпесом, в случае наличия у них психоэмоциональных проблем в связи с возможным инфицированием;
- при обследовании беременных женщин без симптомов заболевания, у которых половые партнеры имели в анамнезе эпизоды генитального герпеса [8].
Современные подходы к терапии генитального герпеса
Основой терапии генитального герпеса являются этиотропные противовирусные препараты из группы синтетических аналогов нуклеозидов – ацикловир, валацикловир, фамцикловир, которые, в зависимости от характера течения заболевания, применяются в режимах эпизодической или супрессивной терапии.
Эпизодический режим терапии может быть рекомендован пациентам с редкими, непродолжительными и клинически слабовыраженными эпизодами заболевания, не оказывающими существенного влияния на их соматическое и/или психосексуальное состояние. В эпизодическом режиме один из аналогов нуклеозидов применяется по следующим схемам:
- валацикловир перорально 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней;
- ацикловир перорально 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней, или 400 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней, или 800 мг 3 раза в сутки в течение 2 дней;
- фамцикловир перорально 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней или 1,0 г 2 раза в сутки в течение 1 дня.
При первом эпизоде генитального герпеса или выраженной клинической симптоматике продолжительность приема препаратов может быть увеличена до 5–10 дней.
Показаниями к назначению супрессивной терапии являются: тяжелое, с частыми рецидивами (более 6 раз в год) и осложнениями течение заболевания; тяжелые продромальные симптомы; выраженная иммуносупрессия; нарушение психоэмоционального состояния в связи с возможностью передачи ВПГ. В данном режиме валацикловир назначается в дозе 500 мг 1 раз в сутки, фамцикловир – 250 мг 2 раза в сутки, ацикловир –400 мг 2 раза в сутки. Длительность супрессивной терапии определяется индивидуально, но, как правило, составляет не менее 6 месяцев, а ее эффективность оценивают как минимум по двум рецидивам в течение года. При достижении стойкого улучшения течения заболевания супрессивная терапия может быть прекращена, а в случае ухудшения в дальнейшем возможно возобновление приема препаратов в данном режиме [7, 8, 18].
К настоящему времени накоплен богатый опыт эффективного применения оригинального валацикловира при различных формах герпесвирусной инфекции, основанный на результатах более 20 рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследований высокого уровня доказательности с участием более 15 000 пациентов. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с включением 987 пациентов было установлено, что применение валацикловира для лечения острого рецидива генитального герпеса (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) позволило сократить продолжительность существования очагов, длительность болевого синдрома и дискомфорта и продолжительность периода выделения вируса [19]. В крупном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием свыше 1400 пациентов с 6 и более рецидивами генитального герпеса в течение года было установлено отсутствие рецидивов на протяжении 12 месяцев у 34% пациентов, получавших валацикловир в дозе 1,0 г 1 раз в сутки, и у 31% пациентов, получавших валацикловир в дозе 500 мг 1 раз в сутки; в группах плацебо данные показатели составляли 3–5%. Медиана времени до первого рецидива составила 337 суток у пациентов, получавших валацикловир в дозе 1,0 г 1 раз в сутки, 309 суток – у пациентов, получавших валацикловир в дозе 500 мг 1 раз в сутки, и 30 суток – у пациентов, получавших плацебо. Нежелательные лекарственные явления на фоне приема валацикловира были легкими, нечастыми и сходными по своей природе с таковыми в группе плацебо [20].
Также проводили изучение эффективности супрессивной терапии валацикловиром, назначаемой в течение 8 месяцев с целью уменьшения частоты бессимптомного вирусовыделения, при этом было установлено, что режим приема препарата 500 мг 1 раз в сутки позволяет снизить частоту рецидивов вирусовыделения на 75–95% [21].
Отдельно необходимо отметить, что подавляющее большинство исследований, подтверждающих высокий уровень эффективности и безопасности валацикловира, были проведены в отношении оригинального препарата. Известно, что в оригинальном лекарственном средстве и его дженерике одинаковым является лишь действующее вещество (молекула), а все остальные составляющие субстанции могут существенно отличаться. Качество таких субстанций у дженериков часто бывает крайне низким из-за использования модифицированных методов синтеза, приводящих к образованию токсичных примесей и, как следствие, развитию побочных эффектов. В лекарственных препаратах вспомогательные вещества часто составляют основную часть прописи готового продукта (80–90%), и любое изменение в их составе может неблагоприятно повлиять на биодоступность и вызвать токсические явления или аллергические реакции. Кроме того, необходимо учитывать, что большинство оригинальных препаратов (в отличие от дженериков) производится в соответствии со стандартами GMP и проходит, помимо фармакокинетического исследования в различных условиях, расширенные клинические исследования вплоть до IV фазы [22].
Заключение
Несмотря на положительную динамику официальных показателей заболеваемости аногенитальной герпетической инфекцией в Российской Федерации, она остается одной из наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем. Эпидемиологическая и клиническая значимость генитального герпеса обусловлена частым латентным и атипичным течением, риском инфицирования полового партнера при бессимптомном вирусовыделении, а также возможным развитием тяжелых последствий в виде неонатального герпеса и генерализованной герпетической инфекции. Тактика лечения генитального герпеса определяется частотой и степенью тяжести обострений, наличием психосоциальных проблем у пациента, а также возможностью риска передачи инфекции половому партнеру. Высокая клиническая эффективность и оптимальный профиль безопасности оригинального валацикловира, подтвержденные результатами многочисленных исследований высокого уровня доказательности и более чем тридцатилетним опытом применения в клинической практике, дают возможность считать его одним из препаратов выбора в терапии генитального герпеса.
