ФЕНОТИПЫ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, СТРАТЕГИЯ ТЕРАПИИ

Абашова Е.И., Ярмолинская М.И.

1) ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург; 2) ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) диагностируется у 8–21% женщин репродуктивного возраста. После пересмотра критериев NIH (1990) в 2012 г. было принято решение о предпочтительном использовании для постановки диагноза СПЯ согласованных критериев ASRM/ESHRE (2003), International PCOS Network (2018) с обязательным указанием клинических вариантов фенотипов СПЯ. Данный подход к диагностике СПЯ поддерживается Российской ассоциацией эндокринологов и Российским обществом акушеров‑гинекологов (РОАГ) в клинических рекомендациях «Синдром поликистозных яичников» (2021) [1, 2].

Основными диагностическими критериями СПЯ являются:

  • олигоановуляция;
  • гиперандрогения (клиническая или биохимическая);
  • поликистозная морфология яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ).

У женщин репродуктивного возраста сочетание любых двух из трех основных критериев определяет фенотип СПЯ:

  • фенотип A (классический) – наличие гиперандрогении, хронической ановуляции, ультразвуковых признаков поликистозной морфологии яичников (ГА+АНО+ПКЯ);
  • фенотип В (ановуляторный) – наличие гиперандрогении и олиго/ановуляции, но без ПКЯ (ГA+AНO);
  • фенотип С (овуляторный) – наличие гиперандрогении и ПКЯ, но при регулярном овуляторном цикле (ГA+ПКЯ);
  • фенотип D (неандрогенный) – наличие хронической ановуляции и ПКЯ, но без клинических или биохимических проявлений гиперандрогении (AНO+ПКЯ).

05-1.jpg (396 KB)

Клиническое и лабораторное обследование женщин с СПЯ

СПЯ – полигенное эндокринное расстройство, ассоциированное с репродуктивными, метаболическими и психологическими особенностями.

Рекомендуется всем женщинам с СПЯ проводить клиническое и лабораторное обследование для выявления метаболических нарушений и факторов риска развития сахарного диабета (СД), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ):

1. измерение артериального давления;

2. измерение роста и массы тела с вычислением индекса массы тела (ИМТ) (для диагностики избыточной массы тела или ожирения);

3. измерение окружности талии (ОТ) для диагностики абдоминального (висцерального) ожирения. Показателем абдоминального (висцерального или андроидного) типа ожирения у женщин является ОТ > 80 см;

4. исследование липидного профиля (биохимический анализ крови по оценке нарушений липидного обмена);

5. исследование гликемического статуса:

  • уровень глюкозы натощак;
  • уровень гликированного гемоглобина в крови;
  • проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ);
  • определение инсулинорезистентности (ИР) непрямыми методами: индекс HOMA‑IR и Caro:
    • индекс Caro – отношение глюкозы (в ммоль/л) к инсулину (в мкМЕ/мл) в плазме крови натощак (нормальное значение ≥ 0,33);
    • индекс HOMA‑IR = уровень глюкозы натощак (ммоль/л) × уровень инсулина натощак (мЕд/л) / 22,5.

Согласно клиническим рекомендациям «Синдром поликистозных яичников» (2021), ИР может быть диагностирована при значениях индекса HOMA‑IR более 3,9 [1].

Однако в большинстве современных исследований индекс HOMA‑IR в диапазоне 2,2–2,9 уже рассматривается как ИП [3–7].

Рекомендуется повторное проведение ПГТТ каждые 1–3 года в зависимости от наличия факторов риска развития нарушений углеводного обмена, а также на этапе прегравидарной подготовки, при беременности – в интервале между 24‑й и 28‑й неделями (при отсутствии прегестационного СД) [1, 2].

Рекомендуется при первичном обследовании всем женщинам с СПЯ выявлять факторы риска СД и ССЗ.

06-1.jpg (140 KB)

Стратегия терапии у женщин с СПЯ

У женщин репродуктивного возраста с СПЯ для улучшения качества жизни рекомендуется использовать терапевтическую многокомпонентную модификацию образа жизни (ТМОЖ), включающую дозированную физическую нагрузку, рациональное сбалансированное питание, а также коррекцию метаболических изменений, нарушений углеводного обмена, избыточной массы тела, ожирения для предотвращения развития ССЗ.

У пациенток с СПЯ, нарушениями менструального цикла и клиническими проявлениями гиперандрогении (гирсутизм и акне) в качестве терапии первой линии рекомендуется проводить терапию КГК: КОК (по АТХ – прогестагены и эстрогены (фиксированные сочетания)), пластырь, интравагинальное кольцо. Женщинам с СПЯ, не заинтересованным в беременности, рекомендуются любые методы контрацепции с учетом критериев приемлемости контрацепции ВОЗ.

В составе КГК рекомендуется использовать низкие эффективные дозы эстрогена (20–30 мкг этинилэстрадиола или его эквивалента) или натуральные препараты эстрогена, уравновешивающие эффективность, профиль метаболического риска, побочные эффекты. Гестаген в составе КГК может быть любым. Однако к предпочтительным относятся гестагены с доказанной метаболической нейтральностью. Низкодозированные КГК (содержащие этинилэстрадиол 20 или 30 мкг / дроспиренон 3 мг и метафолин в дозе 0,451 мг/сут) могут быть рекомендованы пациенткам с СПЯ и дефицитом фолатов, ассоциированным с развитием метаболических и эндотелиальных рисков.

Оценка эффективности лечения КГК проводится не ранее чем через 6 месяцев [1, 2].

Женщины с СПЯ (фенотипы А, В, С, D), не планирующие беременность

Первая линия терапии (при нарушениях менструального цикла (НМЦ), гирсутизме и акне): монотерапия КГК у женщин с различными фенотипами СПЯ (А, В, С, D)

КГК, метформин и другие фармакологические препараты при СПЯ используются «off label» (без официальных показаний в инструкции). Однако имеется большое число исследований, подтверждающих их эффективность для лечения патологических состояний при этом заболевании. Женщин необходимо информировать о возможных рисках и побочных эффектах, обсуждать эффективность и доказанные преимущества предложенной персонализированной терапии СПЯ.

Рекомендуется проводить монотерапию КГК в качестве терапии первой линии при НМЦ, гирсутизме и акне. Оценка эффективности лечения проводится не ранее чем через 6 месяцев [1, 2].

07-1.jpg (172 KB)

08-1.jpg (165 KB)

Вторая линия терапии (НМЦ, гирсутизм и акне): у женщин с различными фенотипами СПЯ (А, В, С, D), не использующих КГК

У женщин с СПЯ (фенотипами А, В, С, D), не планирующих беременность, в случае наличия противопоказаний к использованию КГК или их непереносимости возможно в качестве второй линии терапии применение следующих лекарственных препаратов (в зависимости от целей лечения) [1].

08-2.jpg (206 KB)

Примечание.

• Гирсутизм и акне (средней и тяжелой степени) у женщин с СПЯ (фенотипы А, В, С)

Рекомендуется применение антиандрогенов при гирсутизме и акне (средней и тяжелой степени) в качестве монотерапии только при наличии противопоказаний к применению КГК или при непереносимости КГК.

При назначении антиандрогенных препаратов необходима надежная контрацепция [1, 8, 9].

• Нормогонадотропная ановуляция с НМЦ и/или с регулярным менструальным циклом у женщин с СПЯ (фенотипы А, В, D).

• Метформин в качестве 2-й линии терапии у пациенток с СПЯ и нерегулярными менструациями в случае наличия противопоказаний к использованию КГК или их непереносимости. Метформин (монотерапия) рекомендуется использовать у пациенток с СПЯ и нормогонадотропной ановуляцией для улучшения овуляторной функции яичников. Применение метформина представляется безопасным в долгосрочной перспективе, однако необходимо учитывать, что использование может быть связано с низким уровнем витамина B12 [1, 2].

• Показанием к применению прогестагенов являются состояния, связанные с недостаточностью эндогенного прогестерона (ЛНФ, ановуляция) и нарушениями структуры эндометрия (гиперплазия эндометрия) у женщин с СПЯ (фенотипы А, В, С, D) [1, 10–12].

- Гестагены (метаболически нейтральные): микронизированный прогестерон (в дозе 200–400 мг/сут) с 17-го по 26-й день менструального цикла или дидрогестерон по 10–20 мг/сут с 16-го по 25-й день менструального цикла [11].

- У женщин с СПЯ и гиперплазией эндометрия (ГЭ) рекомендуется после морфологической верификации диагноза ГЭ в качестве медикаментозной терапии использовать локальное воздействие левоноргестрела в форме внутриматочной терапевтической системы (по АТХ – пластиковые спирали с гестагенами). В случае противопоказаний к ЛНГ-ВМС или отказа от ее введения – терапия прогестагенами (по АТХ – прогестагены) в непрерывном или пролонгированном циклическом режимах [12].

Нарушения углеводного обмена у женщин с СПЯ (фенотипы А, В, С, D)

Для лечения метаболических изменений, нарушений углеводного обмена, избыточной массы тела и ожирения у пациенток с СПЯ рекомендуется использовать терапевтическую многокомпонентную модификацию образа жизни (ТМОЖ), включающую дозированную физическую нагрузку, рациональное сбалансированное питание [1, 2].

  • Метформин может применяться у женщин с СПЯ для коррекции выявленных нарушений углеводного обмена (ИР, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), СД 2 типа), факторами риска развития СД и/ или избыточной массой тела (ИМТ ≥ 25) кг/м2. Метформин используется в дозе 500 мг/сут с постепенным еженедельным повышением дозы 1–2 раза в неделю). Возможно одновременное сочетание КГК и метформина у женщин с СПЯ для коррекции метаболических нарушений, когда применение КГК и изменение образа жизни не приводят к достижению желаемых целей.
  • Лираглутид может применяться у женщин с СПЯ для коррекции выявленных нарушений углеводного обмена (ИР, НТГ, СД 2 типа), факторами риска развития СД и/или избыточной массой тела (ИМТ ≥ 25) кг/м2. Лираглутид применяется в дозе 0,6–1,8 мг/сут. Возможно одновременное сочетание КГК и лираглутида.
  • Инозитолы (мио‑инозитол и D‑хиро‑инозитол) возможны для использования у женщин с СПЯ и нарушениями углеводного обмена (ИР, НТГ), а также факторами риска развития СД. Инозитол (в любой форме) в настоящее время следует рассматривать как экспериментальную терапию при СПЯ.

Избыточная масса тела и ожирение у женщин с СПЯ (стратегия терапии)

Для лечения метаболических изменений, нарушений углеводного обмена, избыточной массы тела и ожирения у пациенток с СПЯ (фенотипами А, В, С, D) рекомендуется использовать терапевтическую многокомпонентную модификацию образа жизни (ТММОЖ), включающую дозированную физическую нагрузку, рациональное сбалансированное питание [1, 2].

У женщин с СПЯ с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) или с ИМТ ≥27 кг/м2, но с наличием одного из следующих осложнений: артериальная гипертензия, дислипидемия, СД 2 типа, синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) рекомендуется использование препаратов для фармакотерапии ожирения [1]:

  • орлистат в дозе 120 мг/сут;
  • сибутрамин в дозе 10–15 мг/сут;
  • лираглутид в дозе 0,6–3,0 мг/сут.

У женщин с СПЯ и ИМТ ≥40 кг/м2 или ≥35 кг/м2 при наличии осложнений, связанных с ожирением, рекомендуется применение бариатрической хирургии.

Оценку эффективности лекарственной терапии ожирения следует проводить через 3 месяца от начала лечения. Неэффективным может считаться снижение массы тела менее чем на 5% исходной в течение 3 месяцев [1].

10-1.jpg (288 KB)

Женщины с СПЯ (фенотипы А, В, С, D), планирующие беременность

Первая линия терапии у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией и СПЯ (фенотипы А, В, D), ассоциированных с бесплодием

  • Кломифена цитрат (КЦ) применяется по 50–150 мг в день в течение 5 дней, начиная со 2–5‑го дня спонтанного или индуцированного менструального цикла (стартовая доза составляет 50 мг в день) [1, 2, 13].
  • Летрозол применяется в дозе 2,5–5,0 мг/сут с 3‑го по 7‑й или с 5‑го по 9‑й дни менструального цикла (стартовая доза составляет 2,5 мг в день). Летрозол может быть рекомендован пациентке только с подписанием информированного добровольного согласия [1, 2, 13].

Вторая линия терапии (при неэффективности применения кломифен цитрата или отсутствии условий для его применения)

  • Лапароскопический дриллинг. Для достижения эффекта при СПЯ достаточно 4 пункций яичника, с большим их числом ассоциировано возрастание преждевременной овариальной недостаточности. У 50% пациентов после лапароскопии требуется индукция овуляции. Если через 12 недель после лапароскопии овуляция отсутствует, следует использовать стимуляцию КЦ, а через 6 месяцев применения КЦ возможно применение гонадотропинов [1].
  • Стимуляция овуляции гонадотропинами. Продолжительность использования гонадотропинов не должна превышать 6 циклов. При проведении стимуляции гонадотропинами рекомендуется мониторировать овариальный ответ.

Третья линия терапии

Программа ВРТ (при отсутствии беременности в течение 6–9 месяцев)

  • Показанием к применению прогестагенов являются состояния, связанные с недостаточностью эндогенного прогестерона (ЛНФ, ановуляция) и нарушениями структуры эндометрия [10–12].
  • У женщин с СПЯ с ановуляторным бесплодием, получающих лечение препаратами для стимуляции овуляции, рекомендовано использование препаратов прогестерона для поддержки лютеиновой фазы менструального цикла.
  • Микронизированный прогестерон (в дозе 200–400 мг/сут) или дидрогестерон по 10–20 мг/сут, начиная с 14–17‑го дня менструального цикла, которые используют до проведения теста на беременность. При отсутствии беременности данные лекарственные препараты отменяются с началом менструально‑подобного кровотечения.
  • У женщин с СПЯ, получающих лечение с помощью ВРТ, после переноса эмбрионов рекомендовано назначить препараты микронизированного прогестерона или дидрогестерон в день трансвагинальной пункции яичников или первые 3 суток после нее для поддержания посттрансферного периода. Длительность назначения в случае наступления беременности определяется врачом‑акушером‑гинекологом в соответствии с инструкцией по применению, особенностями течения беременности и анамнезом пациентки [13].

Метформин в протоколах для стимуляции овуляции

Метформин (монотерапия) рекомендуется использовать у пациенток с СПЯ и ановуляторным бесплодием для улучшения овуляторной функции и в качестве альтернативной схемы стимуляции овуляции [1, 2, 13].

  • Метформин в сочетании с КЦ может применяться для преодоления резистентности к КЦ.
  • Метформин в сочетании с КЦ может применяться для стимуляции овуляции у женщин с СПЯ и ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2).
  • Метформин в сочетании с гонадотропинами может использоваться у женщин с СПЯ, ановуляторным бесплодием, резистентностью к КЦ и отсутствием других факторов бесплодия для улучшения овуляторной функции, увеличения вероятности наступления беременности и рождаемости.
  • Метформин может снизить риски гиперстимуляции, однако значимо не влияет на уровень живорождения.
  • Метформин рекомендуется использовать для предотвращения синдрома гиперстимуляции яичников в качестве адъювантной терапии у женщин с СПЯ, проходящих лечение с помощью ВРТ.
  • Метформин назначается в дозе от 1000 до 2500 мг/сут одновременно с препаратами для индукции овуляции [1, 2, 13].

Заключение

Дифференциальный и персонифицированный подход к обследованию женщин репродуктивного возраста с СПЯ, учитывающий фенотип синдрома, является определяющим в выборе стратегии терапии и относится к значимым факторам в профилактике осложнений, связанных с метаболическим синдромом, в первую очередь риском развития сердечно‑сосудистых заболеваний.

Список литературы

1. Синдром поликистозных яичников. Клинические рекомендации. Москва; 2021. 54c.

2. Teede H.J, Misso M.L., Costello M.F., Dokras A., Laven J., Moran L., Piltonen T., Norman R.J.; International PCOS Network. Recommendations from the international evidence‑based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2018; 110(3): 364‑79. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.05.004.

3. Conway G., Dewailly D., Diamanti-Kandarakis E., Escobar-Morreale H.F., Franks S., Gambineri A., Kelestimur F., Macut D., Micic D., Pasquali R., Pfeifer M., Pignatelli D., Pugeat M., Yildiz B.O.; ESE PCOS Special Interest Group. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology. Eur J Endocrinol. 2014; 171(4): 1‑29. https://doi.org/10.1530/EJE‑14‑0253.

4. Greenwood E.A., Pasch L.A., Cedars M.I., Legro R.S., Eisenberg E., Huddleston H.G.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Reproductive Medicine Network. Insulin resistance is associated with depression risk in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2018; 110(1): 27‑34. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.03.009.

5. Vilela B.S., Vasques A.C., Cassani R.S., Forti A.C., Pareja J.C., Tambascia M.A., BRAMS Investigators; Geloneze B. The HOMA‑Adiponectin (HOMA‑AD) Closely Mirrors the HOMA‑IR Index in the Screening of Insulin Resistance in the Brazilian Metabolic Syndrome Study (BRAMS). PloS One. 2016; 11(8): e0158751. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158751.

6. Ożga K., Krzyczkowska-Sendrakowska M., Hubalewska-Dydejczyk A., Gilis-Januszewska A., Ratajczak M., Ratajczak M., Chaykivska Z., Jach R. The value of the free androgen index depends on the phenotype of polycystic ovary syndrome – a single‑centre experience. Endokrynol Pol. 2019; 70(4): 330‑5. https://doi.org/10.5603/ EP.a2019.0017.

7. Ройтберг Г.Е., Дорош Ю.В., Шархун О.О., Ушакова Т.И., Трубино Е.А. Возможности применения нового метаболического индекса в оценке инсулиноре‑ зистентности в клинической практике. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014; 10(3): 264‑74.

8. Zaenglein A.L., Pathy A.L., Schlosser B.J., Alikhan A., Baldwin H.E., Berson D.S., Bowe W.P. et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2016; 74(5): 945‑73.e33. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2015.12.037. Epub 2016 Feb 17. Erratum in: J Am Acad Dermatol. 2020 Jun; 82(6): 1576. PMID: 26897386.

9. Barrionuevo P., Nabhan M., Altayar O., Wang Z., Erwin P.J., Asi N., Martin K.A., Murad M.H. Treatment Options for Hirsutism: A Systematic Review and Network Meta‑Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103(4): 1258‑64. https://doi.org/10.1210/jc.2017‑02052.

10. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Аменорея и олигоменорея. Клинические рекомендации. Москва; 2021. 49c.

11. Conway G., Dewailly D., Diamanti-Kandarakis E., Escobar-Morreale H.F., Franks S., Gambineri A., Kelestimur F., Macut D., Micic D., Pasquali R., Pfeifer M., Pignatelli D., Pugeat M., Yildiz B.O.; ESE PCOS Special Interest Group. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology. Eur J Endocrinol. 2014; 171(4): P1‑29. https://doi.org/10.1530/EJE‑14‑0253. Epub 2014 May 21. PMID: 24849517.

12. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Гиперплазия эндометрия. Клинические рекомендации. Москва; 2021. 35c.

13. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Женское бесплодие. Клинические рекомендации. Москва; 2021. 81с.

Об авторах / Для корреспонденции

Абашова Елена Ивановна, к.м.н., с.н.с. отдела гинекологии и эндокринологии, НИИ АГиР им. Д.О. Отта; +7(812)328-98-20, +7(921)945-90-90, abashova@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-2399-3108, SPIN-код: 2133-0310, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3.
Ярмолинская Мария Игоревна, профессор РАН, д.м.н., профессор, руководитель отдела гинекологии и эндокринологии, руководитель центра «Диагностика и лечение эндометриоза», НИИ АГиР им. Д.О. Отта; профессор кафедры акушерства и гинекологии, СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава РФ, m.yarmolinskaya@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-6551-4147, eLibrary SPIN-код: 3686-3605, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.