Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) – широко распространенный синдром, сопровождающийся ургентностью (повелительными позывами к мочеиспусканию), ноктурией с недержанием мочи или без него, учащенным мочеиспусканием (более 8 раз днем и 1 раза ночью) при отсутствии инфекции и других заболеваний нижних мочевых путей [1].
В последние годы актуальность данной проблемы возросла. Синдром ГМП по данным статистического анализа в США вошел в топ 10 самых распространенных заболеваний, опередив при этом сахарный диабет и язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки [2].
С возрастом значительно увеличивается число больных с различными расстройствами мочеиспускания, особенно это относится к ГМП: в настоящее время наблюдается тенденция к увеличению случаев ГМП с ургентным недержанием мочи среди женщин в возрасте 60 лет с 12 до 20% к 65 годам и старше. Однозначных данных по распространенности ГМП в России нет, однако принято считать, что она аналогична таковой в европейских странах [3]. С возрастом исследователи отмечают значительное увеличение доли «мокрого» ГМП [4]. По данным шведского исследования, у пожилых людей 75 лет и старше ургентным недержанием мочи страдают 42% женщин и 35% мужчин [4, 5].
Несмотря на то что ГМП не является состоянием, угрожающим жизни, он часто приводит к дезадаптации, а в тяжелых случаях – к инвалидизации пациентов (может способствовать повышению частоты переломов костей, развитию депрессии, падениям, кожным повреждениям, социальной изоляции). ГМП, особенно «мокрый» тип, повышает риск падений и переломов (на 26 и 34% соответственно), в результате того, что больные вынуждены срочно пойти в туалет при возникновении позыва. Такой травматизм особенно выражен у пожилых больных с ограниченной подвижностью, в ночное время и незнакомых условиях. По данным исследования Brown, 55% больных ГМП отмечают по меньшей мере 1 падение в течение года и 5% – 3 раза и более за год [6, 7]. Наряду с этим ГМП с ургентным недержанием мочи очень часто сопровождается аммонийным дерматитом в области промежности с образованием язв. У пациентов с ограниченной подвижностью резко увеличен риск присоединения инфекции мочевых путей.
Доказано резкое снижение качества жизни у женщин, страдающих ГМП, в связи с нарушением ночного сна, повышенной тревожностью, зачастую тревожно-депрессивными расстройствами (вплоть до суицидальных попыток), а также в некоторых исследованиях показана связь ГМП и хронической тазовой боли – более 20% женщин с вульводинией отмечали симптомы ургентности и ГМП [5, 8, 9].
При этом лишь небольшая часть пожилых людей, страдающих недержанием мочи, обращаются за медицинской консультацией и получают эффективное лечение. К важным ограничениям в получении адекватной медицинской помощи среди пациенток пожилого и старческого возраста следует отнести также тот факт, что зачастую лечение сопряжено с непосильными финансовыми затратами.
Патогенез и факторы риска
В настоящее время выделяют 3 теории развития ГМП.
Нейрогенная теория: снижение центрального ингибирующего эффекта на рефлекс мочеиспускания, например, как следствие цереброваскулярной катастрофы (инсульт), повреждения аксональных путей и потери периферического ингибирующего влияния при спинальной травме или рассеянном склерозе [2].
Миогенная теория: частичная денервация вызывает микросокращения в гладкомышечных клетках детрузора, что дает толчок к повышению внутрипузырного давления и стимуляции афферентных рецепторов детрузора [2, 5]. Триггерами также могут служить повреждение ингибирующих путей в ЦНС, сенситизация периферических афферентных нервных окончаний и денервация как следствие возрастных изменений или периферической нейропатии при сахарном диабете, ишемии гладкомышечных клеток мочевого пузыря [1, 5].
Уротелиальная гипотеза: изменения чувствительности и взаимодействия уротелия и миоцитов вызывают аномальные сокращения детрузора [2].
Выделяют ряд состояний, которые могут быть независимой от возраста причиной ГМП, усугубить его течение или способствовать развитию сходных симптомов. В первую очередь к ним относят неврологические расстройства. Нарушение контроля над накопительной функцией мочевого пузыря может быть следствием таких заболеваний, как рассеянный склероз, травмы и вертеброгенные заболевания спинного мозга и супраспинальных нарушений в результате цереброваскулярных заболеваний, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и т.д. Некоторые хронические состояния, такие как депрессия и запор, неврологические заболевания увеличивают риск развития ГМП (даже с учетом возраста пациента, его пола и страны проживания) [5, 6]. Чаще всего заболевание развивается у пожилых пациентов, страдающих сахарным диабетом, болезнью Паркинсона, деменцией, болезнью Альцгеймера и др., а также у больных, перенесших инсульт или имеющих другие заболевания, которые приводят к недержанию мочи.
Диагностика гиперактивного мочевого пузыря и ургентного недержания мочи
Диагноз ГМП устанавливается в первую очередь на основании жалоб женщины на частое безболезненное мочеиспускание, сопровождающееся резкими безотлагательными позывами в туалет (ургентностью) [6]. Помимо всего этого, у женщин пожилого и старческого возраста следует тщательно собирать анамнез и учитывать коморбидность, все принимаемые препараты, возможно, с помощью лица, осуществляющего уход. Предлагается также заполнить некоторые анкеты, помогающие правильно оценить состояние пациентки, например, по шкале оценки выраженности ургентности (табл. 1).
Анализируют данные дневника мочеиспусканий, заполненного в течение 3 дней [10], общеклинического анализа мочи (с целью исключения лейкоцито- и бактериурии, гематурии), а также данные физикального и гинекологического осмотра. Обязательным является измерение рН влагалища, проведение функциональных проб (кашлевой и Вальсальвы – для дифференциации типа недержания мочи).
При первичной постановке диагноза рекомендуется проводить ультразвуковое исследование мочевого пузыря с целью исключения опухолей и мочекаменной болезни, а также измерения толщины стенки мочевого пузыря и измерения остаточного объема мочи. Уродинамическое исследование (УДИ) и цистоскопия не являются рутинными методами, необходимыми для диагностики ГМП. УДИ обязательно только перед оперативным лечением, нейромодуляцией и введением ботулинического токсина в стенку мочевого пузыря, которые проводятся при рефрактерном ГМП [8, 10].
Проблемы терапии гиперактивного мочевого пузыря у пожилых женщин
Ключевыми принципами первоначального лечения ГМП у пациентов всех возрастных групп являются тренировки мочевого пузыря и тренировки мышц тазового дна (уровень достоверности 1А), а также рекомендации по изменению образа жизни: снижение массы тела (целевой ИМТ≤29), ограничение потребления жидкости за 4 ч до сна, отказ от кофеинсодержащих напитков и курения (уровень достоверности 1А).
Прогрессирующее старение населения ставит новые проблемы перед врачами, фармакологами и социальными службами. Наиболее важной медицинской проблемой является адекватное рациональное лечение пациентов пожилого возраста и, прежде всего, фармакотерапия. Известно, что возрастные изменения организма могут приводить к выраженным изменениям фармакокинетики лекарственных средств, так как может изменяться количество, плотность и чувствительность рецепторов, что способствует усилению или ослаблению основного фармакологического эффекта [7].
К факторам, осложняющим лечение пожилых больных, относят:
- возрастные изменения фармакокинетики и фармакодинамики препаратов;
- коморбидность, влекущая за собой полипрагмазию;
- снижение когнитивных функций и низкая обучаемость пациентов;
- социальные факторы, включая одиночество, беспомощность, бедность;
- низкая приверженность лечению.
В связи с чем в гериатрической клинической практике приняты следующие принципы терапии пожилых пациентов, в том числе и для назначения препаратов пациентам с ГМП.
Уменьшение назначаемых доз фармакологических препаратов в 1,5–3 раза по сравнению с общепринятыми средними терапевтическими дозами.
Индивидуализация доз.
Коррекция лекарственной терапии пациентов старших возрастных групп должна производиться не реже 2–3 раз в год, а также после каждой консультации «узкого» специалиста.
Назначенное лечение не должно нарушать активность и социальные контакты больных.
На протяжении многих десятков лет первой линией терапии позиционировались антихолинергические препараты. ГМП – синдром, требующий длительного, зачастую пожизненного лечения. При этом длительное применение М-холиноблокаторов часто сопровождается неадекватным ответом и выраженными побочными эффектами в группе пожилых пациентов, что значительно ограничивает их долгосрочное использование и зачастую приводит к отмене препарата самим пациентом.
К наиболее частым побочным эффектам М-холиноблокаторов у пожилых относят, помимо сухости во рту и запоров, также когнитивные нарушения: спутанность сознания, потерю памяти, нарушения ориентации и зрения, беспокойство, тахикардию, развитие симптомов делирия и деменции. Нарушение координации движений вследствие антихолинергического эффекта является причиной частых падений и связанных с ними переломов шейки бедра.
Особенного внимания требует тот факт, что у пожилых людей снижается содержание ацетилхолина в ЦНС, поэтому они значительно более чувствительны к антихолинергическим эффектам препаратов, чем молодые, и эти эффекты могут клинически проявляться у пожилых парадоксальными побочными реакциями. Изменению фармакодинамики в пожилом возрасте способствуют нарушения гомеостаза и снижение почечного клиренса. В связи с тем что начиная с 30-летнего возраста почечная экскреция в среднем снижается на 10 мл/мин за 10 лет, всех пациентов пожилого возраста исходно рекомендуется рассматривать как лиц с легкой степенью почечной недостаточности и корректировать им дозу препаратов, выделяющихся почками [7, 9]. Это приводит как к усилению терапевтического ответа, так и к большей частоте и интенсивности нежелательных явлений, таких как развитие делирия и деменции. Поэтому лечение ГМП у пожилых женщин рекомендуется начинать с низкой дозы с последующей постепенной титрацией. Многие лекарственные средства обладают антихолинергической активностью, которая закономерно имеется как у традиционных антихолинергических препаратов, так и препаратов, не классифицируемых, но проявивших такую активность в эксперименте или в клинических исследованиях. Системные, периферические и центральные антихолинергические эффекты могут приводить к нежелательным клиническим последствиям у пожилых людей (снижение когнитивных функций, снижение зрения, повышение риска падений и т.д.) [11].
Мирабегрон – относительно новый препарат, оральный агонист β3-адренорецепторов, облегчающий накопление мочи за счет расслабления детрузора. Бета-адренорецепторы расположены по всей поверхности мочевого пузыря с преимущественной локализацией в детрузоре. Норадреналин, выделяемый симпатическими нервными волокнами мочевого пузыря, путем активации β-адренорецепторов способен вызывать расслабление детрузора. Этот, отличный от антихолинергического механизм действия обеспечивает мирабегрону сопоставимую эффективность, но при этом уменьшение побочных эффектов, таких как сухость во рту, запор, помутнение зрения или когнитивные нарушения. Бета-адренорецепторы обнаружены в жировой ткани, сердечно-сосудистой системе и мочевом пузыре. При изучении патофизиологии ГМП было выявлено 3 подтипа бета-адренорецепторов в детрузоре и уротелии мочевого пузыря. Бета-3-подтип был обнаружен в 1989 г. и является преобладающим типом адренорецепторов в мочевом пузыре, активация которых стимулирует расслабление детрузора, приводя к увеличению накопительной емкости мочевого пузыря и интервала между мочеиспусканиями [7, 12, 13].
В современном представлении мирабегрон представляет собой альтернативу антимускариновым препаратам для фармакотерапии ГМП с потенциально более благоприятным соотношением пользы и риска у пожилых пациентов.
В настоящее время мирабегрон рекомендован для терапии ГМП Европейским обществом урологов [10], Международным обществом по недержанию мочи, российскими клиническими рекомендациями (табл. 2).
Мирабегрон представляет собой пероральный препарат, доступный в виде таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, для приема 1 р/сут в дозировке 50 мг.
Впервые молекула мирабегрона была разработана японскими учеными. В предшествующих многочисленных клинических рандомизированных исследованиях была доказана не только дозозависимая эффективность мирабегрона в купировании симптомов ГМП, но также и безопасность при длительном применении [12–16]. При больших дозах мирабегрона – 100–150 мг в сутки отмечено увеличение частоты сердечных сокращений на 5 ударов в минуту, хотя это не было связано с клинически значимым увеличением побочных эффектов. В 2016–2017 гг. был проведен систематический обзор литературы [12–21] по влиянию агонистов бета-3-адренорецепторов на сердечно-сосудистую систему: отмечено, что чаще всего наблюдалась гипертензия – в 8,7% на фоне приема мирабегрона в сравнении с плацебо – 8,5%. Пациенты с плохоконтролируемой гипертензией, аритмией и сердечной недостаточностью были исключены из исследований. Можно сделать вывод о необходимости контролирования уровня АД и пульса от начала терапии бета-3-адреномиметиками.
Тем не менее у пациентов пожилого возраста одним из важных принципов является назначение минимальных эффективных доз, в связи с чем проведены многоцентровые рандомизированные исследования по исследованию минимальных эффективных доз у данной группы женщин.
Так, в крупном постмаркетинговом исследовании Kato D., 2018 [22] 1138 женщинам назначался мирабегрон в дозе 50 мг 1р/сут для лечения ГМП на протяжении 3 лет. Средний возраст пациенток в исследовании составил 71 год. Установлено, что эффект купирования симптомов ургентности и недержания мочи достигался в течение 24–48 ч, при этом общая эффективность составила 77,8% за 3 года терапии, отсутствовало влияние мирабегрона на остаточный объем мочи. Наблюдались хорошая переносимость препарата, и приверженность терапии в течение 1, 2 и 3 года терапии составила соответственно 65,8%, 52,9% и 46,7%. Наиболее частыми побочными эффектами являлись запоры, инфекция мочевыводящих путей, тошнота, однако частота их прогрессивно снижалась при дальнейшем применении препарата и не превышала таковую в группе с плацебо.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PILLAR (Wagga А., 2019) были пролечены 2380 женщин в возрасте старше 65 лет с изменяемой дозой мирабегрона 25 и 50 мг в течение 12 недель [23]. Пациентки были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа получала плацебо, 2-я группа – 25 мг мирабегрона 1 р/сут, причем через 4 или 8 недель доза могла быть повышена до 50 мг 1 р/сут. В обеих группах женщин, принимающих мирабегрон, доказана эффективность в купировании симптомов ургентности (до 50–72% в течение 24 ч после начала терапии), поллакиурии, устранении эпизодов недержания мочи через 12 недель применения по сравнению с плацебо, а также хорошая переносимость. При этом статистически значимой дозозависимой разницы в эффективности среди пациентов, принимающих 25 или 50 мг, не было выявлено, так как это не было целью исследования и пациентки не были рандомно поделены на группы с различными дозами. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль (6,6%), инфекции мочевых путей (7,1%) и диарея (4,9%). По шкале MoCA отсутствовало влияние на когнитивные функции. Также в исследовании определены показания для повышения дозы мирабегрона до 50 мг: недостаточный эффект терапии, длительный анамнез ГМП, тяжелое ургентное недержание мочи.
Следует также отметить возможности терапии ГМП у женщин после хирургического лечения по поводу стрессового недержания мочи. В настоящее время нет единого мнения и подхода для прогнозирования ранней диагностики данной проблемы, зачастую пациенты после слинговой уретропексии не обращаются за помощью ввиду малой информированности и разочаровании. Ozkidik M. и соавт. [24] в 2019 г. провели рандомизированное двойное-слепое исследование среди 62 женщин старше 40 лет с ГМП, возникшим de novo после слинговой уретропексии. Все были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы получали 50 мг мирабегрона 1 р/сут и во 2-й группе – 5 мг 1 р/сут солифенацина в течение 12 месяцев. Оба препарата обеспечили значительное купирование симптомов ГМП, однако мирабегрон показал лучшую переносимость, чем солифенацин, особенно после 6 месяцев лечения, из-за значительных побочных эффектов солифенацина, в первую очередь сухости во рту.
Помимо обсужденных выше классов лекарственных препаратов, используемых для терапии симптомов ГМП, в клинических рекомендациях по лечению ГМП также указывается на целесообразность назначения эстрогенов у женщин в постменопаузе, так как их применение уменьшает частоту и амплитуду сокращений детрузора, способствуя его расслаблению [25]. В 19 рандомизированных исследованиях среди 4162 женщин доказана эффективность локальной эстрогенотерапии в лечении вульвовагинальной атрофии. В настоящее время Национальным институтом здоровья и клинического совершенствования Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE) рекомендовано использовать локальные эстрогены женщинам при вульвовагинальной атрофии в менопаузе (включая получающих системную менопаузальную гормонотерапию) столь продолжительно, сколько это будет необходимо для снижения симптомов [25].
Заключение
Подходы к диагностике и терапии ГМП у пожилых женщин должны опираться на основные принципы геронтологии и особенности фармакодинамики у таких пациентов. Выбор препарата и дозы определяется с учетом коморбидного фона, тяжести заболевания, а также с учетом необходимости длительного, иногда пожизненного приема препаратов для лечения ГМП. С учетом возрастных особенностей гомеостаза и метаболизма у пожилых женщин препаратом выбора может быть рекомендован мирабегрон 50 мг под контролем артериального давления и пульса. Кроме того, женщинам в постменопаузе с ургентным недержанием мочи показана также местная эстрогенотерапия. Мирабегрон является селективным бета-3-адреномиметиком, поэтому не оказывает таких побочных эффектов, как сухость во рту, повышение внутриглазного давления, запоры и нарушение когнитивных функций, а также влияния на парасимпатическую стимуляцию сокращения детрузора и опорожнения мочевого пузыря и поэтому, в отличие от антимускариновых препаратов, может снизить риск острой задержки мочи. В связи с этим мирабегрон также рекомендован для лечения ургентности de novo и ГМП у женщин после слинговой уретропексии.
