Разрешение Федеральной Службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Серия АА 0000150, ФС№ 2010/004 и Серия АА 0000151, ФС№ 2010/003 от 18 января 2010 г.
Список сокращений:
- ДЖ – дефицит железа;
- ЖДА – железодефицитная анемия;
- ЖДС – железодефицитные состояния;
- КНТ – коэффициент насыщения трансферрина железом;
- КАэпо – коэффициент адекватности продукции эритропоэтина;
- ПДЖ – предлатентный дефицит железа;
- ЛДЖ – латентный дефицит железа;
- МДЖ – манифестный дефицит железа;
- НЦ АГиП – Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии; до 2007 г. – ГУ НЦ АГиП РАМН; с 2007 по 2008 г. – ФГУ НЦ АГиП Росмедтехнологий; с 2008 по 2010 г. – ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий; с 2010 г. – ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ; с 2011 г. – ФГБУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России;
- ПЖ – препараты железа;
- РЭПО – рекомбинантный эритропоэтин;
- СФ – сывороточный ферритин;
- СЖ – сывороточное железо;
- ТФ – трансферрин;
- ЭПО – эритропоэтин;
- с-ЭПО – эритропоэтин сыворотки;
- Fe2+ – препараты двухвалентного железа;
- Fe3+ – препараты трехвалентного железа;
- RBC – эритроциты;
- Ht – гематокрит;
- Hb – гемоглобин;
- MCV – средний объем эритроцитов;
- MCH – среднее содержание Нb в отдельном RBC в абсолютных единицах;
- MCHC – средняя концентрация Hb в эритроците;
- RDW – показатель анизоцитоза эритроцитов.
Железодефицитные состояния (предлатентный, латентный и манифестный дефициты железа) возникают в результате нарушений метаболизма железа вследствие его дефицита в организме и характеризуются клиническими и лабораторными признаками, выраженность которых зависит от стадии дефицита железа. ПДЖ, ЛДЖ и МДЖ у беременных обусловлены повышенным потреблением железа матерью и плодом на фоне его недостаточного экзогенного поступления и/или усвоения и встречаются в любом сроке гестации.
ПДЖ характеризуется отсутствием клинических и биохимических признаков дефицита данного микроэлемента. В физиологических условиях (при беременности, неосложненной ДЖ в I триместре) ПДЖ развивается к концу III триместра и характеризуется достоверным снижением (в пределах нормативных значений) показателей всех фондов метаболизма железа. При ЛДЖ также отсутствуют клинические признаки дефицита последнего. При этом характерным является снижение запасов железа в депо, однако гематологические показатели поддерживаются в пределах нормативных значений. Отсутствие лечения ПЖ беременных с ЛДЖ приводит к развитию МДЖ у 65% и увеличению частоты случаев осложненного течения беременности. При МДЖ определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа (функциональном, транспортном, запасном и железо-регуляторном), имеются клинические признаки ДЖ, повышается частота акушерских осложнений.
МДЖ у беременных неблагоприятно отражается на течении беременности, родов, послеродового периода, состоянии плода и новорожденного, способствуя увеличению частоты случаев угрозы прерывания беременности, плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития и гипоксии плода, преждевременных родов, слабости родовой деятельности, частоты и объема патологической кровопотери в родах и раннем послеродовом периоде, инфекционных осложнений и гипогалактии у родильниц. Кроме того, недостаточное депонирование железа в антенатальном периоде является одной из причин развития ДЖ и анемии у грудных детей, а также их отставания в психомоторном и умственном развитии на первых годах жизни.
МДЖ у беременных имеет два клинических варианта. При типичном клиническом варианте его течения определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, при атипичном – во всех фондах, кроме запасного. Атипичный клинический вариант МДЖ имеет 2 стадии и развивается, как правило, у беременных с заболеваниями, сопровождающимися воспалением. При первой стадии заболевания определяются нарушения в функциональном и регуляторном фондах, при отсутствии таковых в транспортном. При второй стадии нарушения метаболизма железа более выражены и затрагивают транспортный фонд. Следует отметить, что при МДЖ кроме лабораторных изменений имеются клинические признаки ДЖ, а частота связанных с ним осложнений зависит от клинического варианта его течения. При атипичном клиническом варианте МДЖ у беременных достоверно чаще наблюдаются преждевременные роды, послеродовые инфекционные осложнения, а также рождение детей с внутриутробной инфекцией по сравнению с беременными с типичным клиническим вариантом МДЖ.
У беременных и родильниц при развитии ЖДС отмечается снижение уровня КАэпо пропорционально стадии ДЖ. Частота неадекватной продукции ЭПО в среднем выявляется у 47,2% беременных с МДЖ легкой степени, а у родильниц – пропорционально степени тяжести МДЖ (у 12% родильниц при легкой степени тяжести, у 50% – при средней и у 80% – при тяжелой степени тяжести МДЖ).
Необходимо отметить, что эффективность лечения ПЖ беременных и родильниц с МДЖ зависит от суточной дозы элементарного железа и от уровня эндогенного ЭПО. При адекватном уровне ЭПО эффективность лечения в 2,5 раза выше по сравнению с таковой у беременных с неадекватным уровнем. Кроме того, применение препаратов ЭПО в сочетании с ПЖ у беременных и родильниц с МДЖ приводит к достоверно большему росту уровней Hb, Ht, RBC и объемного транспорта кислорода и, следовательно, к более выраженному клиническому эффекту по сравнению с таковым у женщин, получающих только ПЖ.
Основными свойствами ЖДС являются их обратимость и возможность предупреждения, чем и объясняется их меньшая распространенность в развитых странах. Даже на самых ранних, латентных стадиях ДЖ имеет биохимические признаки, позволяющие его выявлять. Согласно проведенным исследованиям, при отсутствии лечения у 65% беременных с ЛДЖ развивается МДЖ.
Данный клинический протокол является комплексной системой диагностики ЛДЖ, профилактики и поэтапного лечения типичного и атипичного МДЖ железа у беременных и родильниц на современном этапе развития науки.
Применение клинического протокола позволяет в 94% наблюдений предупредить развитие МДЖ у беременных и связанных с ним осложнений у матери, плода и новорожденного, снизить частоту его развития на 40% у родильниц, провести эффективное патогенетическое лечение МДЖ у беременных, улучшить качество их жизни, снизить частоту осложнений и гемотрансфузий у родильниц, новорожденных и детей ранних лет жизни.
Показания к использованию клинического протокола
Ранние стадии ЖДС (ПДЖ и ЛДЖ), МДЖ и постгеморрагическая анемия легкой, средней и тяжелой степеней тяжести у беременных и родильниц, подтвержденные результатами клинического и лабораторного обследования.
Клинические шифры, согласно МКБ-10
- Е61.1 – недостаточность железа (в данном протоколе соответствует диагнозу ЛДЖ);
- D50 – ЖДА (в данном протоколе соответствует диагнозу МДЖ);
- D62 – острая постгеморрагическая анемия у родильниц в результате повышенной кровопотери при родоразрешении.
Противопоказания к использованию лекарственных средств, рекомендованных для профилактики и лечения ЖДС у беременных в данном протоколе
Необходимо учитывать те же противопоказания, которые указаны в инструкциях к применению лекарственных средств, рекомендуемых к использованию в данном протоколе. Применение пероральных и парентеральных ПЖ противопоказано при индивидуальной непереносимости, при переизбытке железа в организме (гемохроматозе, гемосидерозе), при наличии заболеваний крови (нежелезодефицитных анемиях, гемоглобинопатиях, лейкозах остром и хроническом, лимфогрануломатозе и других гематологических заболеваниях). ПЖ для парентерального введения противопоказаны при печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях, поливалентной аллергии, в I триместре беременности. Применение препаратов ЭПО противопоказано при индивидуальной непереносимости, при сроке беременности менее 20 нед, неконтролируемой артериальной гипертензии, пациентам, которые в течение предшествующего месяца перенесли инфаркт миокарда или инсульт, а также страдающим нестабильной стенокардией или имеющим тромбоцитоз (число тромбоцитов >500·109/л).
Алгоритм диагностики, профилактики и лечения ЖДС у беременных и родильниц
1. Проведение скрининга на ЖДС у женщин в 5–6 нед беременности или в более поздние сроки (при первичном обращении к врачу) – определение уровней Hb, RBC, Ht, СЖ, КНТ, СФ, а у родильниц на 2-е сут после родов – Hb, RBC, Ht. С учетом диагностических критериев ЖДС необходимо определение стадии ДЖ: ПДЖ, ЛДЖ, МДЖ (табл. 1, 2). При выявлении МДЖ следует оценить степень тяжести МДЖ (легкая, средняя или тяжелая) (табл. 3). При выявлении МДЖ у беременных необходимо определить его клинический вариант (типичный, атипичный) (табл. 1).
2. Профилактика ПДЖ и ЛДЖ проводится по алгоритму (табл. 4).
Беременным и родильницам при нормативных значениях показателей Hb, RBC, Ht целесообразно проводить профилактику развития ПДЖ и ЛДЖ поливитаминными препаратами для беременных и кормящих, которые содержат не менее 20 мг элементарного железа в суточной дозе (витрум пренатал, витрум пренатал форте, элевит пронаталь и др.) (табл. 4).
3. Профилактика МДЖ проводится по алгоритму (табл. 4).
- Для профилактики МДЖ у беременных и родильниц необходимо своевременно выявлять у них ЛДЖ и назначать лечение препаратами железа (проводить селективную профилактику). При ЛДЖ помимо поливитаминов с железом (1 таблетка или капсула в сут), в течение 6 нед показан прием 50–100 мг элементарного железа в сут. Рекомендуются препараты Fe2+ по 50 мг элементарного железа в сут (фенюльс, ферро-фольгамма) или препараты Fe3+ по 100 мг элементарного железа в сут (мальтофер, мальтофер фол, феррум лек, ферлатум).
- При отсутствии возможностей определения уровня СФ решение вопроса о назначении селективной профилактики беременным (в виде исключения) может быть принято на основании гематологических критериев (Hb, RBC, Ht), соответствующих стадии ЛДЖ (табл. 1).
- Оценка эффективности селективной профилактики проводится через 6 нед от начала приема ПЖ путем определения гематологических (Hb, Ht, RBC) и феррокинетических (СФ, СЖ, КНТ) показателей.
- Эффективность селективной профилактики у беременных составляет >90%.
- Профилактикой МДЖ у родильниц являются мероприятия, способствующие уменьшению кровопотери при родоразрешении (профилактика кровотечения и адекватный гемостаз) и/или ее восполнению (реинфузия, аутодонорство), предупреждение острых или рецидивов хронических инфекционно-воспалительных заболеваний в послеродовом периоде, своевременная и адекватная коррекция ЛДЖ у женщин в III триместре беременности.
4. Лечение беременных и родильниц с МДЖ проводится по алгоритму (табл. 4) с индивидуальным подбором ПЖ и препаратов ЭПО, способов их применения, с учетом степени тяжести МДЖ, клинической ситуации и имеющихся в наличии препаратов (табл. 5).
5. Лечение МДЖ легкой степени тяжести.
- «Золотым» стандартом патогенетического лечения при МДЖ является применение ПЖ внутрь: способ № 1 (табл. 5). Лечение беременных и родильниц с МДЖ должно быть комплексным. Помимо ПЖ Fe2+ или Fe3+ (табл. 6) перорально показан прием поливитаминов содержащих железо, для беременных и кормящих.
- Начальная доза элементарного железа в сутки и длительность лечения МДЖ зависят от исходной степени тяжести МДЖ (табл. 4).
- Оценка эффективности лечения МДЖ проводится через 2–3 нед от начала лечения ПЖ путем подсчета процентного роста значений гематологических показателей (Hb, Ht, RBC) по отношению к исходному уровню. Повышения Hb менее чем на 6% (2% в нед); Ht – менее чем на 1,5% (0,5% в нед); RBC – менее чем на 3% (1% за нед) свидетельствуют о неэффективности лечения.
- Неэффективность лечения МДЖ легкой степени у беременных при пероральном приеме ПЖ (способ № 1) может быть связана с нарушением всасывания железа в кишечнике или с неадекватной продукцией ЭПО, что служит показанием для применения других способов (№ 2, № 3, № 4, № 5, № 6) в зависимости от имеющихся в наличии препаратов (табл. 5).
6. Лечение МДЖ средней и тяжелой степеней.
- Целесообразно применение способов № 3, № 4, № 5 или № 6 (табл. 5) в зависимости от имеющихся в наличии препаратов. После повышения значений Hb, Ht, RBC до уровня, соответствующего МДЖ легкой степени тяжести – продолжить лечение способом № 1 или № 2 (см. пункт 5).
7. Лечение беременных с атипичным клиническим вариантом МДЖ, развившимся на фоне заболеваний, сопровождающихся воспалением (заболевания почек; острые и хронические инфекционно-воспалительные заболевания; аутоиммунные заболевания; злокачественные новообразования и др.). Терапии препаратами железа должно предшествовать лечение основного заболевания, вызвавшего воспалительный процесс в организме. После купирования клинико-лабораторных признаков острого воспалительного процесса в организме, целесообразно начать лечение анемии. При лечении атипичного клинического варианта МДЖ легкой, средней и тяжелой степеней тяжести рекомендуется применять способы № 2, № 4, № 5.
8. Принцип этапности лечения ЖДС.
Восполнение ДЖ при ЖДС следует проводить поэтапно. Доза элементарного железа в сутки и продолжительность приема его препаратов зависят от этапа терапии. При лечении МДЖ тяжелой степени необходимо проведение 5 этапов восполнения ДЖ; при МДЖ средней степени тяжести – 4 этапа; при МДЖ легкой степени тяжести – 3 этапа; при ЛДЖ – 2 этапа; при ПДЖ – 1 этап. Обоснованием перехода к следующему этапу лечения служат значения гематологических (Hb, RBC, Ht) и феррокинетических показателей (СЖ, КНТ, СФ), соответствующих определенным стадиям ДЖ. Гематологические и феррокинетические показатели рекомендуется определять в начале и в конце каждого этапа лечения (табл. 4).
9. Индивидуальный расчет общей дозы железа в мг.
Общая доза железа, требуемая для достижения целевого уровня Hb, например 120 г/л и восполнения запасов железа, зависит от массы тела пациента и концентрации Hb у него до начала лечения. Необходимая доза железа для в/в введения в миллиграммах рассчитывается по специальной таблице (табл. 9) или по формуле: (целевая концентрацияHb -концентрация Hb пациента)×(масса тела×0,24)+500 мг*.
Применение алгоритма диагностики и лечения МДЖ у беременных и родильниц, учитывающего клинический вариант (типичный, атипичный), стадию, степень тяжести, уровень КАэпо (адекватный, неадекватный) обеспечивает эффективное патогенетическое лечение МДЖ благодаря индивидуально подобранной терапии (ПЖ, доза, форма, способ введения и длительность приема, сочетание с поливитаминами и препаратами ЭПО).
Возможные осложнения при использовании клинического протокола и способы их устранения
Следует строго учитывать рекомендации к применению каждого препарата. Препараты железа для парентерального введения могут применяться во II и III триместрах беременности. Возможными, крайне редкими осложнениями при применении парентеральных ПЖ являются аллергические и анафилактические реакции. Поэтому введение ПЖ в/в должно проводиться в условиях доступности реанимационной помощи. В случае развития серьезных анафилактоидных или аллергических реакций, введение ПЖ в/в должно быть прекращено. Следует немедленно п/к ввести адреналин и выполнить все общепринятые рекомендации по проведению сердечно-легочной реанимации. При возникновении легких аллергических реакций требуется отмена медикаментозного препарата и проведение десенсибилизирующей терапии.
Препараты ЭПО не обладают кумулятивными свойствами. При п/к введении препаратов РЭПО – Т1/2 составляет 16–24 ч; при введении пролонгированного ЭПО – Т1/2 составляет 139 ч. Препараты ЭПО в экспериментальных исследованиях на животных не оказывали прямого или косвенного негативного действия на беременность, эмбрионально/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Препараты ЭПО не проникают к плоду через плаценту и могут применяться со второй половины беременности.
