Prognostic value of a ratio of soluble fms-like tyrokinase1 to placental growth factor in pregnant women with preeclampsia

Serov V.N., Kan N.E., Tyutyunnik V.L.

Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
Objective. To predict preeclampsia in pregnant women, by determining a ratio of soluble fms-like tyrokinase-1 (sFlt-1) to placental growth factor (PlGF). For validation, 550 women were additionally examined.
Subjects and methods. The sFlt-1:PlGF ratio threshold point that is of great importance was determined on a cohort of 500 women.
Results. The sFlt-1:PlGF ratio threshold point equal to 38 was of great importance for the development of preeclampsia. The sFlt-1:PlGF ratio of 38 or lower has negative prognostic value (i.e. the absence of preeclampsia in the following week) in 99.3% (95% confidence interval (CI), 97.9 to 99.9) with a sensitivity of 80.0% (95% CI, 51.9 to 95.7) and a specificity of 78.3% (95% CI, 74.6 to 81.7). The positive prognostic value of the sFlt-1:PlGF ratio of higher than 38 predetermined the development of preeclampsia during 4 weeks and accounted for 36.7% (95% CI, 28.4 to 45.7) with a sensitivity of 66.2% (95% CI, 54.0 to 77.0) and a specificity of 83.1% (95% CI, 79.4 to 86.3). The foregoing confirmed the diagnostic value of the proposed threshold point.
Conclusion. The sFlt-1:PlGF ratio may be regarded as a noninvasive diagnostic marker of preeclampsia. However, a search is continuing for predictors of this abnormality with the maximum sensitivity and specificity at the present developmental stage of science.

Keywords

preeclampsia
soluble fms-like tyrokinase-1 (sFlt-1)
placental growth factor
angiogenesis

Несмотря на пристальное внимание исследователей, проблема преэклампсии далека от своего решения. В настоящее время описаны новые звенья патофизиологии эндотелиальной дисфункции при преэклампсии (ПЭ) и выделены наиболее яркие маркеры ее развития [1, 2]. Как известно, причиной эндотелиальной дисфункции во время беременности является нарушение баланса про- и антиангиогенных факторов, ответственных за формирование плаценты и процесса имплантации. При этом увеличение маркеров системной эндотелиальной дисфункции в материнском кровотоке может наблюдаться от 6 недель до дебюта ПЭ и до 5–8 лет после перенесенной ПЭ [3].

В 2016 г. Медицинском журнале новой Англии (New England Journal of Medicine) было опубликовано исследование H. Zeisler и соавт. [1], включившее 14 стран участников, о прогнозировании преэклампсии в краткосрочной перспективе у беременных (исследование PROGNOSIS), включающее определение порогового значения отношения sFlt-1:PlGF исключающего развитие преэклампсии в течение 1 недели после первого посещения, а также риск дебюта данной патологии в течение 4 недель.

Проангиогенные факторы, как известно, представлены сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) и фактором роста плаценты (PIGF), антиангиогенные – растворимым рецептором fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt1) и эндоглином (sEng) [4–7]. VEGF и PIGF стимулируют рост сосудов, которые принимают участие в формировании плацентарного кровообращения. Белок sFlt1 был предложен в 2003 г. в качестве возможного фактора, повреждающего эндотелий при ПЭ [8]. VEGF экспрессируется активированными эндотелиальными клетками при гипоксии, PIGF вырабатывается в плацентарной ткани и здоровых эндотелиальных клетках, при повреждении которых концентрация PIGF значительно увеличивается [9]. ПЭ считается антиангиогенным состоянием, ассоциированным с избыточным попаданием белка sFlt1 в кровоток, который является антагонистом VEGF и PIGF. Избыток sFlt1 в материнском кровотоке приводит к уменьшению свободного уровня циркулирующих VEGF и PIGF, что в дальнейшем снижает их благоприятные эффекты на эндотелий и проявляется гипертензией с протеинурией [10].

Клинически установлено, что преэклампсия характеризуется низкой сывороточной концентрацией свободного PIGF, а также высокой концентрации sFlt1 и sEng, по сравнению с физиологически протекающей беременностью [11]. Кроме того, повышенная концентрация sFlt1 была выявлена в пуповинной крови новорожденных от беременных с ПЭ [12].

Существуют противоречивые данные относительно взаимосвязи концентрации sFlt1 и развитием ПЭ. Крупное исследование случай-контроль, включающее 30 000 беременных женщин в Норвегии, показало, что низкий уровень sFlt1 в I триместре ассоциировался с ранним началом ПЭ. [13]. Также низкая концентрация sFlt1 в I триместре, прогнозирующая раннее начало преэклампсии, была подтверждена в исследованиях J.P. Kusanovic и соавт. [14].

Кроме того было показано, что соотношение PIGF к sEng и sFlt1 обладает высокой чувствительностью и специфичностью для прогнозирования развития ранней ПЭ. По данным R.J. Levine и соавт. [15] было отмечено повышение уровня циркулирующего sFlt1 за 5 недель до клинического дебюта преэклампсии, но не было обнаружено никакой взаимосвязи с уровнем sFlt1 в I триместре беременности и развитием ПЭ.

При изучении функционального состояния эндотелия сосудов у беременных с ПЭ отечественными авторами было выявлено достоверное снижение VEGF и PIGF, увеличение концентрации sFlt1 в 2–4 раза по сравнению со здоровыми беременными и нормализация данных показателей в течение 2–5 суток после родоразрешения. Изложенные выше данные также подтверждают феномен гестационной эндотелиальной дисфункции при ПЭ, который завершается после прекращения беременности [16].

Необходимо отметить, что как при ранней, так при поздней форме ПЭ изменяется уровень sFlt1 в сыворотке крови матери. В исследовании A.K. Wikström и соавт. было показано увеличение концентрации sFlt1 в 43 раза при ранней форме и в 3 раза – при поздней форме ПЭ по сравнению с физиологически протекающей беременностью [17].

В настоящее время считается, что повышение уровня sFlt1 во II триместре достоверно коррелирует с развитием преэклампсии и данный белок является лучшим маркером развития ранней ПЭ. По данным H. Stepan и соавт. совместное определения sFlt1 и sEng в 13 и 20 недель беременности обладает высокой чувствительностью и специфичностью в отношении развития ранней ПЭ [18]. В последних работах наиболее достоверным считается прогнозирование развития ПЭ по соотношению sFlt1 к PIGF [19].

Зарубежными авторами показано, что абсолютное значение отношения sFlt1к PIGF более и/или равное 85, является реальным диагностическим маркером ПЭ у пациенток высокого риска [20].

S. Verlohren и соавт. [21] подтвердили высокую диагностическую ценность прогнозирования ПЭ по определению отношения sFlt1к PIGF в интервале от 20 до 33 недель и 6 дней с чувствительностью 95% и специфичностью 94%.

Отечественными исследователями также был предложен скрининг ранней ПЭ на основе оценки содержания PIGF в сыворотке крови и данных допплерометрического исследования пульсационного индекса в маточных артериях в I триместре беременности. Показано, что сочетанное определение данных показателей у пациенток с 11 до 13 недель и 6 дней гестации, эффективно прогнозирует развитие ранней ПЭ, требующей впоследствии досрочного родоразрешения [22].

В связи с вышеизложенным интерес представляет исследование, PROGNOSIS (исследование прогнозирования результата в краткосрочной перспективе у беременных женщин с подозрением на преэклампсию), которое, как указывалось выше, было проведено для определения значения отношения sFlt-1:PlGF для прогнозирования наличия или отсутствия преэклампсии в краткосрочной перспективе, и включило 14 стран участников. В ходе исследования было уточнено: могут ли низкие отношения sFlt-1:PlGF (равные или ниже полученного предельного значения) прогнозировать отсутствие преэклампсии в течение 1 недели после первого посещения, а также могут ли высокие отношения (выше предельного значения) прогнозировать развитие преэклампсии в течение 4 недель.

На когорте, включившей 500 женщин, была определена пороговая точка отношения sFlt-1:PlGF, равная 38, как имеющая важное прогностическое значение. В последующем валидационном исследовании среди дополнительно обследованных 550 женщин было подтверждено, что отношение sFlt-1:PlGF 38 или ниже имело отрицательное прогностическое значение (то есть отсутствие преэклампсии в течение последующей недели) в 99,3% (95% доверительный интервал [ДИ], от 97,9 до 99,9) с чувствительностью 80,0% (95% ДИ, от 51,9 до 95,7) и специфичностью 78,3% (95% ДИ, от 74,6 до 81,7). Положительное прогностическое значение отношения sFlt-1:PlGF выше 38 для диагноза преэклампсия в течение 4 недель составило 36,7% (95% ДИ, от 28,4 до 45,7) с чувствительностью 66,2% (95% ДИ, от 54,0 до 77,0) и специфичностью 83,1% (95% ДИ, от 79,4 до 86,3), что подтвердило диагностическую ценность предложенной пороговой точки.

Диагностическими критериями преэклампсии на сегодняшний момент являются протеинурия и повышенные цифры артериального давления, но ее клинические проявления изменчивы. Существует потребность в надежном прогностическом факторе преэклампсии (в частности, ее отсутствия) в краткосрочной перспективе у женщин с подозрением на данное осложнение беременности. Ряд пациенток часто госпитализируются до момента, пока заболевание и связанные с ней нежелательные последствия не будут исключены, другие же, требующие госпитализации, упущены. Хотя профилактическая или терапевтическая стратегия все еще отсутствует, за исключением низкой дозы ацетилсалициловой кислоты, которая обладает умеренным профилактическим действием при беременностях высокого риска после I триместра, клинический опыт свидетельствует, что раннее обнаружение и мониторинг приносят пользу.

В исследовании был проведен анализ полученных результатов для определения связи между отношениями sFlt-1:PlGF и общими осложнениями (преэклампсия, эклампсия или HELLP-синдром, а также нежелательные последствия для матери или плода) в течение 1 и 4 недель после исходного посещения. В дополнительном анализе полученных результатов сравнивалось значение клинических данных в отдельности (результаты экспресс-пробы с импрегнированным субстратом на протеинурию и измерений кровяного давления) со значением клинических данных в сочетании с отношением sFlt-1:PlGF с точки зрения прогнозирования преэклампсии.

Прогностические модели были получены на основе пороговых точек sFlt-1:PlGF и срока беременности. Для каждого прогноза применялось три модели (1-недельное исключение и 4-недельное определение): модель с одной пороговой точкой (независимо от срока беременности); модель с двумя пороговыми точками, одна для ранней стадии беременности (от 24 до <34>34 недель); а также модель с пороговой точкой для каждой недели беременности. Для каждой модели отрицательное прогностическое значение, положительное прогностическое значение, чувствительность и специфичность были рассчитаны с использованием стратифицированной перекрестной проверки на достоверность Монте-Карло [23]. Что касается валидации, была выбрана модель с одной пороговой точкой для исключения и определения, поскольку площадь под кривой (AUC) для данной модели была аналогичной каждой из других моделей, при этом отдельная пороговая точка 38 была признана предпочтительной по причинам простоты и легкости использования. Прогностическая эффективность оценивалась в когорте подтверждения посредством расчета отрицательного и положительного прогностических значений, чувствительности и специфичности, а также площади под кривой с использованием рабочих характеристических кривых (ROC) с соответствующими 95% доверительными интервалами. Прогностическая эффективность также оценивалась в когортах определения и валидации вместе.

Следует отметить, что в первичный анализ были включены женщины с одноплодной беременностью. Было отобрано 1050 удовлетворяющих критериям участников в 30 местах проведения исследования, которые могли быть подвергнуты обследованию. Возраст, срок беременности, индекс массы тела до беременности и курение не отличались в значительной степени среди участников, у которых развилась или не развилась преэклампсия. Частота возникновения преэклампсии, HELLP-синдрома или обоих в соответствии с установленными в протоколе критериями составила 20,2% в когорте определения и 17,8% в когорте подтверждения. Случаи эклампсии отсутствовали.

Среднее отношение sFlt-1:PlGF было повышенным среди участников, у которых преэклампсия или HELLP-синдром развились в течение 1 недели (146,4) или в течение 4 недель (104,8). Для участников, у которых данные заболевания не развились, среднее отношение составило 6,3 спустя 1 неделю и 5,5 в течение 4 недель.

Что касается модели с одной пороговой точкой, модели стадии беременности и модели недели беременности соответственно, AUC составили 89,2, 90,9 и 90,5% для 1-недельного исключения и 86,4, 86,2 и 86,2% для 4-недельного определения. Для выбранной модели с одной пороговой точкой средние пороговые точки, полученные в когорте определения, составили 38,2 (1-недельное исключение) и 37,5 (4-недельное определение). Применение одной пороговой точки 38 для всех сроков беременности и для обоих сроков (1-недельное исключение и 4-недельное определение) было признано простой прогностической моделью.

В когорте подтверждения среднее отношение sFlt-1:PlGF составило 87,8 и 59,4 для участников, у которых преэклампсия или HELLP-синдром развились в течение 1 недели и 4 недель соответственно, по сравнению с 8,0 и 6,3 среди участников, у которых данные заболевания не развились. Отрицательное прогностическое значение (отсутствие диагноза преэклампсия, эклампсия или HELLP-синдром в течение 1 недели) 38 или ниже для отношения sFlt-1:PlGF составило 99,3% (95% ДИ, от 97,9 до 99,9), положительное прогностическое значение (диагноз преэклампсия, эклампсия или HELLP-синдром в течение 4 недель) составило 36,7% (95% ДИ, от 28,4 до 45,7).

Прогностическая эффективность sFlt-1 и PlGF, использовавшихся по отдельности, не превышала прогностическую эффективность отношения sFlt-1:PlGF. Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что добавление отношения sFlt-1:PlGF к протеинурии и показателям артериального давления улучает прогнозирование преэклампсии (как исключение в течение 1 недели, так и определение в течение 4 недель).

Отношение sFlt-1:PlGF 38 или ниже являлось прогностическим фактором отсутствия нежелательных последствий для плода в течение 1 недели (отрицательное прогностическое значение в когорте определения, 99,5% [95% ДИ, от 98,1 до 99,9]; отрицательное прогностическое значение в когорте подтверждения, 99,3% [95% ДИ, от 97,9 до 99,9]); отношение выше 38 являлось прогностическим фактором наличия данных последствий по прошествии 4 недель (положительное прогностическое значение в когорте определения, 37,2% [95% ДИ, от 28,6 до 46,4]; положительное прогностическое значение в когорте подтверждения, 47,5% [95% ДИ, от 38,4 до 56,8]. Отношение sFlt-1:PlGF выше 38 также было связано с более ранним сроком родов.

Преэклампсия является одним из основных факторов, связанных с заболеваемостью и смертностью беременных, при этом лечение данного комплексного синдрома требует усовершенствования [6, 10]. Артериальная гипертензия и протеинурия имеют низкое прогностическое значение для преэклампсии и связанных с ней нежелательных последствий. Ангиогенные и антиангиогенные же факторы имеют отношение к патофизиологии преэклампсии [24, 25]. В исследовании PROGNOSIS для исключения преэклампсии, эклампсии и HELLP-синдрома в течение 1 недели после определения отношения была подтверждена одна пороговая точка для отношения sFlt-1:PlGF, независимо от срока беременности. Способность точного исключения преэклампсии, эклампсии и HELLP-синдрома в течение 1 недели на основе отношения sFlt-1:PlGF позволит снизить необоснованные госпитализации на фоне интенсивного амбулаторного наблюдения. В клинической практике отрицательное прогностическое значение играет ключевую роль в обследовании пациента с подозрением на преэклампсию, поскольку невозможность выявления заболевания может иметь крайне неблагопритяные последствия для плода или матери.

Наблюдаемое положительное прогностическое значение отношения sFlt-1:PlGF составило 36,7%, что обосновывает его использование для прогнозирования по сравнению с клиническими переменными. Определение белка в моче и измерение артериального давления имеет положительное прогностическое значение, равное всего лишь 20%, в выявлении связанных с преэклампсией нежелательных последствий [26].

В целом, отношение sFlt-1:PlGF продемонстрировало лучшую диагностическую эффективность, чем отдельные биомаркеры [27–31]. В данном исследовании прогностическая эффективность sFlt-1 и PlGF по отдельности не превышала прогностическую эффективность отношения sFlt-1:PlGF.

Пороговая точка отношения sFlt-1:PlGF 38 или ниже также имеет значение в прогнозировании отсутствия преэклампсии или нежелательных последствий для матери или плода в течение 1 недели. В обеих когортах вместе, объединяющих 1050 участников, было выявлено только два нежелательных последствия для матери, оба у женщин, которые имели высокие отношения sFlt-1:PlGF. Было невозможно определить прогностическую эффективность отношения sFlt-1:PlGF отдельно для нежелательных последствий для матери, поскольку выявлено всего два таких случая.

В предыдущих исследованиях изучалось отношение sFlt-1:PlGF для прогнозирования преэклампсии, но эти исследования не были проспективными и включали меньшее количество участников, чем данное, либо имели отличающиеся критерии включения и исключения [32–35]. Данное исследование продолжает ранее проведенные и подтверждает возможность прогнозирования преэклампсии в краткосрочной перспективе на основе определения отношения sFlt-1:PlGF.

Вместе с тем исследование имеет ограничения. Данные подтверждены с использованием иммуноанализов Elecsys, при этом оптимальная пороговая точка отношения может отличаться при использовании других анализов. Более того, PROGNOSIS является наблюдательным исследованием. Данные на основе рандомизированных исследований необходимы для определения, может ли использование отношения в клинической практике, по сравнению с текущим стандартным лечением, снизить необоснованные госпитализации и расходы, имея улучшенные или аналогичные результаты в отношении нежелательных последствий для матери или плода.

Заключение

Учитывая вышесказанное, перечисленные про- и антиангиогенные факторы могут считаться неинвазивными диагностическими маркерами развития преэклампсии. Однако на современном этапе развития науки продолжается поиск предикторов развития данного патологического состояния с максимальной чувствительностью и специфичностью.

References

1. Zeisler H., Llurba E., Chantraine F., Vatish M., Staff A.C., Sennström M. et al. Predictive value of the sFlt-1:PlGF ratio in women with suspected preeclampsia. N. Engl. J. Med. 2016; 374(1): 13-22.

2. in Russian

3. Kvehaugen A.S., Dechend R., Ramstad H.B., Troisi R., Fugelseth D., Staff A.C. Endothelial function and circulating biomarkers are disturbed in women and children after preeclampsia. Hypertension. 2011; 58(1): 63-9.

4. Polsani S., Phipps E., Jim B. Emerging new biomarkers of preeclampsia. Adv. Chronic Kidney Dis. 2013; 20(3): 271-9.

5. Levine R.J., Lam C., Qian C., Yu K.F., Maynard S.E., Sachs B.P. et al.; CPEP Study Group. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N. Engl. J. Med. 2006; 355(10): 992-1005.

6. Rana S., Karumanchi S.A., Levine R.J., Venkatesha S., Rauh-Hain J.A., Tamez H., Thadhani R. Sequential changes in antiangiogenic factors in early pregnancy and risk of developing preeclampsia. Hypertension. 2007; 50(1): 137-42.

7. Moore Simas T.A., Crawford S.L., Solitro M.J., Frost S.C., Meyer B.A., Maynard S.E. Angiogenic factors for the prediction of preeclampsia in high-risk women. Am. J. Obstet. Gynecol. 2007; 197(3): 244. e1-8.

8. Maynard S.E., Min J.Y., Merchan J., Lim K.H., Li J., Mondal S. et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J. Clin. Invest. 2003; 111(5): 649-58.

9. Lamarca B. Endothelial dysfunction. An important mediator in the pathophysiology of hypertension during pre-eclampsia. Minerva Ginecol. 2012; 64(4): 309-20.

10. Staff A.C. Circulating predictive biomarkers in preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2011; 1(1): 28-42.

11. Reddy A., Suri S., Sargent I.L., Redman C.W., Muttukrishna S. Maternal circulating levels of activin A, inhibin A, sFlt-1 and endoglin at parturition in normal pregnancy and pre-eclampsia. PLoS One. 2009; 4(2): e4453.

12. Staff A.C., Braekke K., Harsem N.K., Lyberg T., Holthe M.R. Circulating concentrations of sFlt1 (soluble fms-like tyrosine kinase 1) in fetal and maternal serum during pre-eclampsia. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005; 122(1): 33-9.

13. Vatten L.J., Eskild A., Nilsen T.I., Jeansson S., Jenum P.A., Staff A.C. Changes in circulating level of angiogenic factors from the first to second trimester as predictors of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2007; 196(3): 239-46.

14. Kusanovic J.P., Romero R., Chaiworapongsa T., Erez O., Mittal P., Vaisbuch E. et al. A prospective cohort study of the value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in early pregnancy and midtrimester in the identification of patients destined to develop preeclampsia. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2009; 22(11): 1021-38.

15. Levine R.J., Maynard S.E., Qian C., Lim K.H., England L.J., Yu K.F. et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N. Engl. J. Med. 2004; 350(7): 672-83.

16. Sidorova I.S., Nikitina N.A. Pathogenesis of endotheliosis in preeclampsia. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2015; 1: 72-8. [in Russian

17. Wikström A.K., Larsson A., Eriksson U.J., Nash P., Nordén-Lindeberg S., Olovsson M. Placental growth factor and soluble FMS-like tyrosine kinase-1 in early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet. Gynecol. 2007; 109(6): 1368-74.

18. Stepan H., Geipel A., Schwarz F., Krämer T., Wessel N., Faber R. Circulatory soluble endoglin and its predictive value for preeclampsia in second-trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 198(2): 175. e1-6.

19. in Russian

20. Husse S., Gottschlich A., Schrey S., Stepan H., Hoffmann J. Predictive value of the sFlt1/PlGF ratio for the diagnosis of preeclampsia in high-risk patients. Z. Geburtshilfe Neonatol. 2014; 218(1): 34-41.

21. Verlohren S., Herraiz I., Lapaire O., Schlembach D., Zeisler H., Calda P. et al. New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia. Hypertension. 2014; 63(2): 346-52.

22. Kholin A.M., Ivanets T.Yu., Khodzhaeva Z.S., Gus A.I. Screening of early preeclampsia in the first trimester of pregnancy on the basis of combined estimate of maternal serum placental growth factor and uterine artery Doppler. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2015: 5: 42-8. (in Russian)

23. Xu Q.S., Liang Y.Z., Du Y.P. Monte Carlo cross-validation for selecting a model and estimating the prediction error in multivariate calibration. J. Chemometrics. 2004; 18(2): 112-20.

24. Staff A.C., Benton S.J., von Dadelszen P., Roberts J.M., Taylor R.N., Powers R.W. et al. Redefining preeclampsia using placenta-derived biomarkers. Hypertension. 2013; 61(5): 932-42.

25. Chaiworapongsa T., Chaemsaithong P., Yeo L., Romero R. Pre-eclampsia. Part 1: current understanding of its pathophysiology. Nat. Rev. Nephrol. 2014; 10: 466-80.

26. Zhang J., Klebanoff M.A., Roberts J.M. Prediction of adverse outcomes by common definitions of hypertension in pregnancy. Obstet. Gynecol. 2001; 97(2): 261-7.

27. Verlohren S., Galindo A., Schlembach D., Zeisler H., Herraiz I., Moertl M.G. et al. An automated method for the determination of the sFlt-1/PIGF ratio in the assessment of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010; 202(2): 161. e1-161. e11.

28. Verlohren S., Herraiz I., Lapaire O., Schlembach D., Moertl M., Zeisler H. et al. The sFlt-1/PlGF ratio in different types of hypertensive pregnancy disorders and its prognostic potential in preeclamptic patients. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 206(1): 58. e1-8.

29. Verlohren S., Herraiz I., Lapaire O., Schlembach D., Zeisler H., Calda P. et al. New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia. Hypertension. 2014; 63(2): 346-52.

30. Álvarez-Fernández I., Prieto B., Rodríguez V., Ruano Y., Escudero A.I., Álvarez F.V. New biomarkers in diagnosis of early onset preeclampsia and imminent delivery prognosis. Clin. Chem. Lab. Med. 2014; 52(8): 1159-68.

31. Chappell L.C., Duckworth S., Seed P.T., Griffin M., Myers J., Mackillop L. et al. Diagnostic accuracy of placental growth factor in women with suspected preeclampsia: a prospective multicenter study. Circulation. 2013; 128(19): 2121-31.

32. Villa P.M., Hämäläinen E., Mäki A., Räikkönen K., Pesonen A.K., Taipale P. et al. Vasoactive agents for the prediction of early- and late-onset preeclampsia in a high-risk cohort. BMC Pregnancy Childbirth. 2013; 13: 110.

33. Rana S., Powe C.E., Salahuddin S., Verlohren S., Perschel F.H., Levine R.J. et al. Angiogenic factors and the risk of adverse outcomes in women with suspected preeclampsia. Circulation. 2012; 125(7): 911-9.

34. Holmes V.A., Young I.S., Patterson C.C., Maresh M.J., Pearson D.W., Walker J.D., McCance D.R.; Diabetes and Preeclampsia Intervention Trial (DAPIT) Study Group. The role of angiogenic and antiangiogenic factors in the second trimester in the prediction of preeclampsia in pregnant women with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2013; 36(11): 3671-7.

35. Lai J., Garcia-Tizon Larroca S., Peeva G., Poon L.C., Wright D., Nicolaides K.H. Competing risks model in screening for pre-eclampsia by serum placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase-1 at 30-33 weeks' gestation. Fetal Diagn. Ther. 2014; 35(4): 240-8.

Received 18.03.2016

Accepted 25.03.2016

About the Authors

Serov Vladimir N., MD, PhD; professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, main researcher, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954387287. E-mail: v_serov@oparina4.ru
Kan Natalia E., MD, PhD; the head of the Obstetrical observational department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79262208655. E-mail: kan-med@mail.ru
Tyutyunnik Victor L., MD, PhD; the head of the Obstetric physiological department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79039695041. E-mail: tioutiounnik@mail.ru

For citations: Serov V.N., Kan N.E., Tyutyunnik V.L. Prognostic value of a ratio of soluble fms-like tyrokinase1 to placental growth factor in pregnant women with preeclampsia. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (6): 5-10. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.6.5-10

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.