Рак шейки матки (РШМ) является одной из наиболее серьезных медицинских и социальных проблем женского репродуктивного здоровья в экономически развитых странах. В России РШМ занимает третье место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями репродуктивной системы, пропуская вперед лишь рак молочной железы и тела матки. По данным А.Д. Каприна и В.В. Старинского стандартизированный показатель заболеваемости на 2012 г. составляет 13,90, а смертности – 5,23 на 100 000 женщин. В России в этот год было зарегистрировано 15051 случаев РШМ и 6340 больных погибли от прогрессирования заболевания [1, 2].
Риск развития рака шейки матки на протяжении жизни женщины составляет 1,3%. Заболеваемость раком шейки матки за последние 10 лет увеличилась на 150%, а в возрасте 15–39 лет РШМ стал занимать 1-е место среди всех злокачественных опухолей у женщин [1–3].
Несмотря на существующие рекомендации ВОЗ, программы, направленные на профилактику РШМ, в большинстве стран до настоящего времени не реализованы, что прежде всего связано с социально-экономическими проблемами и необходимостью финансовых затрат на организацию полноценного скрининга и вакцинации женского населения [1, 4, 5]. В России с начала 90-х годов скрининг РШМ, направленный на активное выявление фоновых и предраковых процессов и обеспечивающий заметное снижение уровня заболеваемости инвазивными формами РШМ, практически бездействует по целому ряду социальных и экономических причин [4, 5].
С учетом экономической доступности, технической простоты выполнения и удовлетворительной информативности, в качестве скрининг-теста при РШМ было избрано цитологическое исследование мазков, получаемых с влагалищной порции шейки матки и цервикального канала. Одним из важных критериев эффективности скрининга считается его чувствительность и специфичность. По данным различных авторов, эти показатели варьируют от 60 до 83% и от 86 до 100% соответственно [1, 6].
К сожалению, в настоящее время ни один из имеющихся методов скрининга РШМ не обладает 100% чувствительностью и специфичностью. Это обусловило новые тенденции в структуре заболеваемости РШМ. В последнее десятилетие отмечена четкая тенденция роста заболеваемости РШМ среди женщин до 40 лет, особенно заметное повышение – до 29 лет (ежегодно на 2,1%) [5, 6].
В настоящее время в США и многих других странах для описания изменений, выявляемых при цитологическом исследовании мазков шейки матки, применяется Бетесдская система, которая разработана для унификации терминологии, позволяющая четко определить рекомендации по дальнейшему обследованию и лечению пациенток. Одно из основных новшеств этой системы – замена термина «цервикальная интраэпителиальная неоплазия» (CIN) на «плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени» LSIL, HSIL [7, 8]. Согласно Бетесдской классификации 2001 г., в группу «интраэпителиальное поражение либо злокачественная опухоль исключается» (negative-for-intraepithelial-lesion-or-malignancy, NILM) входят категории в пределах нормы и доброкачественные изменения [7, 8].
Выделяют две подкатегории атипических плоских клеток (ASC – atypical squamous cells): атипические плоские клетки неопределенного значения (ASC-US – atypical squamous cells of undetermined significance) – это английская аббревиатура, которая означает, что в мазке были обнаружены атипичные клетки плоского эпителия, причина появления которых неизвестна; и атипичные плоские клетки, не исключающие HSIL (ASC-H) [7, 8]. При обнаружении ASC-US показано определение ДНК ВПЧ, поскольку такой подход более эффективен и экономически обоснован для выявления LSIL, HSIL по сравнению с немедленной повторной цитологией и кольпоскопией. У женщин, у которых выявлены любые патологические изменения в пап-мазках, за исключением ASC-US показано кольпоскопическое исследование [6–8].
LSIL (low gradesquamous intraepithelial lesion) – это случаи, когда в мазке были обнаружены атипичные клетки, которые, скорее всего, не имеют отношения к раку, но требуют более тщательной диагностики. Для уточнения диагноза выполняется кольпоскопия и решается вопрос о необходимиости произведения прицельной биопсии шейки матки или повторного цитологического исследования. HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesion) – это заключение говорит о том, что были обнаружены предраковые изменения в шейке матки. ASC-H (atypical squamous cells, cannot exclude HSIL) – атипические плоские клетки, не исключающие HSIL (клетки плоского эпителия выглядят ненормальными (атипичными), и это похоже на предраковые или раковые изменения шейки матки). Для уточнения диагноза необходимо выполнение кольпоскопии с прицельной биопсией шейки матки. AGC (atypical glandular cells) означает, что в мазке на цитологию были обнаружены ненормальные (атипичные) клетки цилиндрического эпителия. Для уточнения диагноза следует выполнить кольпоскопию, прицельную биопсию шейки матки и выскабливание стенок цервикального канала. AIS (adenocarcinoma in situ) обозначает карциному in situ шейки матки. Применение Бетесдской системы не регулируется нормативно-правовым актом, однако практика подтверждает широкое распространение данной классификации [4, 7, 8].
Сегодня имеющаяся совокупность эпидемиологических данных позволяет однозначно утверждать, что плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой степени (HSIL) и РШМ относятся к заболеваниям, обусловленным вирусной инфекцией. Главным фактором патогенеза считается инфицирование вирусом папилломы человека. ДНК ВПЧ высокой степени онкогенного риска (преимущественно 16-го и 18-го типов) обнаруживаются в 50–80% образцов цервикальных интраэпителиальных поражений высокой степени. Носительство ВПЧ не является пожизненным, оно свидетельствует не о злокачественном процессе как таковом, а о многократно повышенном риске возникновения последнего. Абсолютное большинство женского населения на протяжении жизни инфицируется ВПЧ. Так, например, до 82% женщин считаются инфицированными уже через два года после сексуального дебюта, при этом даже при одном половом партнере около 20% женщин заражены. В Европе ВПЧ выявляется у 60–80% сексуально активных молодых женщин до 30 лет. Инфицированность популяции увеличивается с возрастом, достигая пика в 20–29 лет (40%) и постепенно снижаясь к 50 годам, после которых она не превышает 5% [7, 8]. Основной путь передачи генитальной ВПЧ-инфекции – половые контакты. Попадая в организм, ВПЧ локализуется в базальном клеточном слое эпителия, который представляет собой популяцию делящихся клеток. По мере эпителиальной дифференциации геном папилломовирусов проходит все стадии продуктивной инфекции. Этот процесс завершается в зрелых кератиноцитах. Такая форма инфекции приводит к цитопатическим эффектам, проявляющимся в форме койлоцитоза, остроконечных кондилом и др. [3, 4, 7].
В начале 90-х годов группе ученых из лаборатории H.L. Bradlow удалось доказать, что активная репродукция ВПЧ способна индуцировать образование в вирус-инфицированных клетках агрессивного метаболита 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1). Для формирования необратимой неоплазии необходимы ряд условий, во-первых, индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16α-ОНЕ1, играющего ключевую роль в злокачественном перерождении ВПЧ-инфицированных клеток; во-вторых, активная экспрессия онкогенов Е6 и Е7 вируса, стимулируемая взаимодействием комплекса гормон-рецептор с промотором ДНК ВПЧ; в-третьих индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, завершающая процесс опухолевой трансформации [1, 2].
В современном мире не существует эффективных препаратов избирательно воздействующих на ВПЧ. Лечебные мероприятия направлены главным образом на ликвидацию доброкачественных и предраковых образований, вызванных ВПЧ. Наряду с деструктивными методами лечения для элиминации вируса и снижения количества рецидивов дисплазии эпителия шейки матки на фоне поражения ВПЧ в настоящее время все чаще назначаются противовирусные и иммунокорригирующие препараты [2, 8, 9].
Цель исследования: изучить эффективность препарата изопринозин в комплексной терапии предраковых заболеваний шейки матки (HSIL) на фоне инфицирования ВПЧ 16-го и 18-го типов в сочетании с конизацией шейки матки [8, 9].
Изопринозин – синтетическое комплексное производное пурина, обладающее иммуностимулирующей активностью и специфическим противовирусным действием. Восстанавливает функции лимфоцитов, в условиях иммунодепрессии повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов, предупреждает снижение активности лимфоцитарных клеток под влиянием ГКС, нормализует включение в них тимидина. Изопринозин оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию IgG, интерферона (ИФН)-γ, ИЛ-1, ИЛ-2, снижает образование противовоспалительных цитокинов – ИЛ-4 и ИЛ-10, потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов.
Механизм противовирусного действия связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов, усиливает подавленный вирусами синтез мРНК лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами обладающих противовирусными свойствами интерферонов-α и γ. При комбинированном назначении усиливает действие интерферона-α, противовирусных средств [1, 2, 9].
Материал и методы исследования
Обследованы 18 пациенток с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями высокой степени (HSIL) и ВПЧ 16/18 типом, находившихся под наблюдением и на лечении в онкологическом диспансере № 5 и ГКБ № 40 г. Москвы в 2012–2014 гг. Диагноз верифицирован морфологически. Средний возраст обследованных женщин составил 29,7±4,2 года. Группу контроля составили 10 гинекологически и соматически здоровых женщин, средний возраст которых составил 25,8±5,7 года.
Первичный диагноз основывался на данных ПЦР-исследования, цитологического обследования шейки матки и кольпоскопического обследования. Всем пациенткам с целью морфологического подтверждения диагноза выполнялось диагностическое выскабливание стенок цервикального канала, биопсия шейки матки, пайпель-биопсия эндометрия. Пациентки с гистологическим подтверждением диагноза получали комбинированное лечение: перед хирургическим этапом назначался препарат – изопринозин в режиме по 2 таб. по 3 раза в день в течение 10 дней, далее выполнялась конизация шейки матки. Оценка эффективности лечения определялась с учетом ПЦР-диагностики, бактериологического и цитологического исследования мазка, кольпоскопического контроля до начала лечения, через 3 месяца после лечения, клинического анализа крови (оценивались показатели лейкоцитов, гранулоциты, лимфоцитов, моноциты), исследования иммунологических показателей (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD20, CD16/56, ИФН-γ, ИЛ-2, ИЛ-4, циркулирующий IFN в сыворотке крови, IgG, г/л, IgG, г/л). В настоящее время доказано, что имеющиеся вирусные инфекции приводят к существенным нарушениям в иммунной системе.
Результаты и обсуждение
Как видно из табл. 1, пациентки сталкиваются со снижением показателей уровня лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов и гранулоцитов.
Для большинства вирусных инфекций по данным литературы, наиболее характерными являются следующие изменения:
- лимфоцитоз или лимфопения;
- повышение (в начальном периоде инфекции) или снижение (при частых рецидивах) абсолютного и относительного числа Т-лимфоцитов (CD3+);
- снижение абсолютного и относительного числа CD4+-лимфоцитов, особенно при частых рецидивах;
- повышение при острых и хронических инфекциях абсолютного и относительного числа уровня киллерных клеток: цитотоксических (CD3+CD8+) и NK-клеток (CD16+/56+);
- развитие Th1-ответа (повышенная продукция ИНФ-γ, ИЛ-2).
Нами проведено исследование показателей показывающих отклонения в иммунном статусе пациенток. Мы исследовали следующие параметры: CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD20, CD16/56, ИФН-гамма, ИЛ-2, ИЛ-4, циркулирующий IFN в сыворотке крови, IgG, IgМ, IgА.
Как видно из табл. 2 пациентки сталкиваются до начала лечения со снижением показателей уровней CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, ИФН-γ, CD20, CD16, IgG, IgМ, IgА и изменениями в сторону увеличения ИЛ-2, ИЛ-4, циркулирующего IFN в сыворотке крови. После окончания лечения анализ изменений Т-клеточного звена указывал на выраженное иммунокорригирующее действие препарата изопринозина. Отмечалось достоверное увеличение показателей по сравнению к исходным данным за счет CD3, CD4, CD8, CD20, IgG.
Заключение
При анализе сывороточных иммуноглобулинов класса IgМ, IgА каких-либо достоверных изменений выявлено не было. Пациентки перенесли назначенное лечение без осложнений. Следует отметить, что из 18 пациенток лишь у одной в течение контрольного периода был выявлен положительный ВПЧ. Проведенное исследование еще раз доказывает необходимость комплексного лечения предраковых заболеваний шейки матки (HSIL). Своевременно проведенное адекватное лечение будет профилактикой развития злокачественных процессов шейки матки.
