Correction of estrogen deficiencies in women with urogenital disorders

Sycheva E.G., Apolikhina I.A.

1Academician V. I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia; 2Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology, and Reproductology, Faculty for Postgraduate Professional Education of Physicians, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow 119991, Bolshaya Pirogovskaya str. 2 bld. 4, Russia
Older women are more often prone to menopausal urogenital disorders caused by estrogen deficiency. In postmenopausal women, urogenital disorders do not generally belong to infectious diseases. The basis for their pathogenesis is the reduced production of female sex hormones. Local administration of estriol as ovestin vaginal cream and suppositories is recognized to be one of the safest treatments. With the treatment cycle completed, switching to maintenance therapy is indicated. Thus, therapy with the local ovestin formulations is a highly effective method for the treatment and prevention of lower urogenital tract diseases caused by age-related estrogen deficiency.

Keywords

urogenital disorders
estriol
menopause
urinary incontinence

Проблема менопаузы в XXI веке приобрела особое значение в связи со значительным увеличением продолжительности жизни женщин. Это особенно характерно для развитых стран. В частности, по данным Института экономики, к 2050 году средняя продолжительность жизни российских женщин увеличится до 84,5 года [1]. При этом возраст наступления менопаузы не меняется. В связи с этим более остро встают проблемы, связанные с этим периодом (развитие климактерических расстройств и различных патологических состояний). Главным пусковым механизмом в каскаде взаимосвязанных нарушений, приводящих к проблеме урогенитальных расстройств (УГР), является дефицит женских половых гормонов.

УГР – комплекс вагинальных и мочевых симптомов, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстрогензависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, уретре, влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна [2].

К вагинальным симптомам относятся: сухость, зуд, жжение во влагалище, опущение стенок влагалища, диспареуния, сексуальные нарушения, контактные кровянистые выделения, рецидивирующие выделения из влагалища.

Симптомы со стороны мочевыводящих путей достаточно разнообразны: частые болезненные мочеиспускания, рецидивирующие инфекции мочевых путей, поллакиурия (мочеиспускание более 8 раз в сутки), ноктурия (более одного эпизода мочеиспускания за ночь), ургентные позывы к мочеиспусканию, а также ургентный, стрессовый и смешанный тип недержания мочи.

Большинство пациенток с УГР умалчивают о существовании данной проблемы, так как считают это нормальным проявлением климакса. Урогенитальная атрофия (УГА) встречается у 30% женщин в возрасте 55 лет и у 75% в возрасте 70 лет.

В Бразилии было проведено исследование, включающее 622 женщины в возрасте от 50 лет и старше. Недержание мочи выявлено у 52,3% женщин, причем превалировал смешанный тип недержания мочи [3, 4].

Уменьшение уровня эндогенного эстрогена способствует развитию диспареунии у женщин в постменопаузе – истончение эпителия, уменьшение глубины и просвета вагинального канала, утрата складчатости влагалища, снижение любрикации, появление сухости вызывают боль и дискомфорт во время коитуса. Американскими и канадскими учеными было продемонстрировано улучшение сексуального здоровья женщины, имеющей начальные проявления УГР, при использовании местных увлажняющих смазок во время полового акта [5].

Урогенитальный тракт развивается из одних и тех же эмбриональных структур и имеет рецепторы с высокой чувствительностью к стероидным гормонам. Дистальная часть уретры, как и слизистая оболочка влагалища, покрыта многослойным ороговевающим эпителием, включающим 4 слоя последовательных клеток: базальный, парабазальный, промежуточный и поверхностный [6]. Снижение уровня эстрогенов в постменопаузальном периоде приводит к прекращению пролиферативных процессов в нем, вследствие чего происходит исчезновение слоев его промежуточных и поверхностных клеток. По данным C.M. Kunin и соавт., физиологическая десквамация клеток уретры представляет собой защитный механизм уретры. На поверхностных клетках происходит адгезия уропатогенов, которые легко вымываются с потоком мочи. Этот процесс препятствует развитию восходящей инфекции мочеполовых путей. В менопаузальном периоде адгезия уропатогенов происходит на базальных и парабазальных клетках, которые представляют собой резервуар. Поэтому риск возникновения инфекции мочеполовых путей в климактерическом периоде жизни женщины достаточно велик [7]. При этом установлено, что число рецидивов возрастает с увеличением длительности менопаузального периода.

Исчезновение промежуточных и поверхностных клеток в слизистой оболочке влагалища ведет к нарушению процесса образования гликогена и снижению количества лактобактерий, следствием чего является защелачивание вагинального содержимого до 5,5–6,8. Эти изменения снижают защитный механизм эпителия влагалища к факультативной флоре [8]. В ряде исследований было доказано, что при рН 5,4 во влагалище увеличивается Gardnerella vaginalis и Mobiluncus, при рН 5,7 – Clostridium sordellii, при рН 6,5 – бактерии вида Enterobactericeae, при рН 8,0 – Peptostreptococcus. Щелочная среда во влагалище повышает риск развития рецидивирующих инфекций мочеполовой системы. Около 10–15% женщин страдают от повторных эпизодов рецидивирующих инфекций мочевых путей [9]. Бессимптомная бактериурия наблюдается у 20% женщин старше 65 лет [10].

Рецепторы к эстрогенам расположены в нижней трети мочеточников, детрузоре, сосудистых сплетениях уретры, уротелии, матке, мышцах и эпителии влагалища (базальный, парабазальный слой), сосудах, мышцах тазового дна и связочном аппарате малого таза. Сравнительно недавно были опубликованы результаты зарубежных исследований, где с помощью иммунологических и иммуногистохимических методов были обнаружены эстроген-связывающие рецепторы – ERRα, ERRβ, ERRγ. На уровне ДНК они схожи с эстрогеновыми рецепторами ER. В исследовании приняли участие 40 женщин, которые были разделены на две группы по возрастному принципу. Первую группу составили женщины пременопаузального периода (возраст 47,1±3,7 года) с регулярным менструальным циклом; вторая группа женщин находилась в менопаузальном периоде (возраст 61,1±4,0 года). Материал для исследования был взят из задней стенки влагалища. В результате уровень ERRβ и ERα был одинаков в двух группах исследованных женщин, а ERRα, ERRγ и ERβ ниже в группе женщин, находящихся в менопаузальном периоде [11].

Согласно иммуногистохимии, ERα были обнаружены в большом количестве в эпителии, а ERβ – в гладкомышечных стенках сосудов слизистой влагалища. Присутствие ERβ в этих клетках подтверждает теорию о возможности восстановления кровообращения в слизистых мочеполового тракта при воздействии локальных форм эстриола.

Наличие рецепторов эстрогенов в области влагалища объясняет высокую эффективность мест­ного лечения вульвовагинальной атрофии. Эта терапия наиболее эффективна для уменьшения симптомов УГР [12]. Диагностика УГР осуществляется на основании жалоб, подробно собранного анамнеза и осмотра пациентки. Оценить вульвовагинальную атрофию возможно с помощью подсчета индекса вагинального здоровья (ИВЗ), используя такие показатели, как объем, качество, рН влагалищных выделений, состояние эпителия влагалища (таблица) [13].

В диагностике степени выраженности атрофических процессов во влагалище и оценке симптомов УГР используют 5-бальную шкалу D. Barlow. Незначительная проблема, не оказывающая влияния на повседневную жизнь – 1 балл; дискомфорт, периодически влияющий на повседневную жизнь – 2 балла; выраженная рецидивирующая проблема, влияющая на повседневную жизнь – 3 балла; выраженная проблема, влияющая на повседневную жизнь изо дня в день – 4 балла; крайне выраженная проблема, постоянно влияющая на повседневную жизнь – 5 баллов.

Для более точной оценки степени вульвовагинальной атрофии используют индекс созревания (ИС), представляющий собой численное соотношение всех парабазальных, промежуточных и поверхностных клеток в вагинальном мазке, выраженное в процентах. ИС обозначается в виде формулы, где слева записывается количество парабазальных клеток, посередине – промежуточных, справа – поверхностных. В случае отсутствия какого-либо вида клеток в соответствующем месте ставится цифра 0. При выраженной атрофии в мазках обнаруживаются только парабазальные клетки, промежуточные и поверхностные клетки отсутствуют, ИС=100/0/0. Картина умеренной атрофии соответствует формулам 70/30/0 или 50/50/0. На фоне пика эстрогенов ИС составляет 0/15/85 или 0/10/100. Таким образом, ИС оценивается по сдвигу формулы: сдвиг формулы влево свидетельствует об эстрогенном дефиците в организме женщины и развитии атрофии влагалища, вправо – о процессе пролиферации эпителия под воздействием эстрогенов.

Эстрогенная недостаточность в менопаузальном периоде приводит к приостановке пролиферации уротелия и возникновению хронического воспаления в мочевыводящих путях [14]. За счет этого увеличивается синтез нейроактивных субстанций в субуретральном пространстве мочевого пузыря: фактора роста нервов, цитокинов, простагландинов Е2, нейрокининов А, что приводит к нарушению синаптической передачи и повышению сократительной активности мышечных волокон детрузора и уретры [15, 16].

Терапия симптомов УГР включает применение гормональных и не гормональных препаратов. Гормональные препараты включают препараты системного и местного действия.

L. Cardozo и соавт. [17] было установлено, что местное применение эстрогенов значительно снижает выраженность симптомов нарушений мочеиспускания по сравнению с плацебо. В исследованиях принимали участие 466 женщин, из которых 236 получали эстрогенсодержащие препараты, 230 – плацебо. Из методологических неточностей отмечаются использование различных эстрогенов, короткие сроки применения и отсутствие четких критериев отбора пациенток. На фоне проводимой терапии отмечен дозозависимый эффект для системного применения. Местная терапия оказалась наиболее эффективной и предпочтительной при лечении гиперактивного мочевого пузыря у женщин старше 50 лет.

Проведенный мета-анализ 54 исследований выявил снижение симптомов УГР у женщин в постменопаузе при лечении локальными формами эстрогенов. Максимальная эффективность отмечалась к 3-му месяцу проводимой терапии [18–20]. В ряде исследований было установлено, что лечение УГР местными формами эстрогенов наиболее эффективно по сравнению с системной терапией. Локальные эстрогены не вызывают побочных явлений в виде тошноты, вульвовагинального кандидоза и нагрубания молочных желез.

К натуральным эстрогенам относятся эстрадиол, эстрон и эстриол. Преимуществом эстриола как препарата локального действия является короткий период нахождения в ядре клетки. Эстриол селективно связывается с рецепторами тканей мочеполовых путей на 2–4 часа, что, в свою очередь, не вызывает пролиферативных изменений в эндометрии матки [21, 22]. Для пролиферации эпителия уретры, вульвы и влагалища этого времени вполне достаточно. Таким образом, при вагинальном применении эстриол не оказывает системного действия и не требует добавления прогестагенов. Так, в Швеции не проводят систематических медицинских осмотров пациенткам, принимающим вагинальные формы эстриола на протяжении длительного периода времени.

В России давно и успешно применяют препарат овестин с действующим веществом эстриол. Несмотря на многолетний опыт применения этого препарата, спрос на него не только не угасает, но и увеличивается. Проведено множество исследований, которые продемонстрировали эффективность препарата в отношении УГА, приводящей к УГР. Овестин выпускается в виде вагинальных суппозиториев (в 1 суппозитории содержится 0,5 мг эстриола), крема (в 1 г – 1 мг эстриола, что соответствует 0,5 мг в дозе для введения) и таблеток (в 1 таблетке 2 мг эстриола). При местной терапии эстриолом лечебная доза составляет 0,5 мг ежедневно в течение 2–3 недель. Поддерживающая доза – 0,5 мг два раза в неделю, длительно. Эффект от проводимой терапии ощутим через 3–4 недели после начала лечения. Пациентки отмечают значительное уменьшение расстройств мочеиспускания, зуда, сухости, жжения и диспареунии. Овестин стимулирует пролиферацию эпителия влагалища, восстанавливает нормальную структуру слизистой влагалища и мочевого пузыря, препятствует развитию воспалительных процессов. На фоне лечения происходит сдвиг ИС эпителия вправо, изменяется рН (закисление) и ИВЗ [23]. Для полной пролиферации эпителия и появления достаточного количество транссудата необходимо проводить лечение на протяжении не менее 6 месяцев [6]. Эффективность лечения УГР выше в том случае, когда терапия пациентке назначена на начальных проявлениях УГА [10]. Было доказано, что 10% женщин предъявляют жалобы на сухость и зуд во влагалище в пременопаузальном периоде. Это связано с эстрогенным дефицитом, приводящим к нарушению кровообращения в слизистой. Уже с этого периода возможен индивидуальный подбор дозы препарата для предупреждения развития тяжелых форм УГР.

В 2011 г. была изучена динамика УГР в постменопаузальном периоде на фоне терапии овестином. Через 6 месяцев лечения большинство пациенток достоверно отмечали нормализацию мочеиспускания и снижение на 20% смешанного типа недержания мочи. Существенно изменились в сравнении с исходными данными показатели по шкале D. Barlow. В целом интенсивность симптомов снизилась от 4–5 баллов до 1–2 баллов. Пациентки ощущали значительное улучшение качества жизни по результатам анкетирования (настроение, работоспособность, отношение с партнером, чувство уверенности в себе и др.).

Применение овестина также показано в обследовании пациенток с неясной цитологической картиной. Под действием эстриола происходит пролиферация эпителия. Атрофический эпителий превращается в нормальный, а характеристика диспластичного эпителия не изменяется. Полученные данные позволяют применять овестин для дифференциальной диагностики при наличии сомнительных цитологических результатов.

Применяя овестин в виде крема или свечей, с успехом добиваются снижения симптомов УГР за счет следующих факторов:

  • улучшение кровоснабжения влагалищной стенки, восстановление транссудации и ее эластичности;
  • пролиферация влагалищного эпителия, увеличение синтеза гликогена, восстановление популяции лактобацилл во влагалищном биотопе, восстановление кислой среды влагалищного содержимого;
  • улучшение кровоснабжения всех слоев уретры, восстановление ее мышечного тонуса, количества и качества коллагеновых структур, пролиферативных процессов в уротелии и увеличение слизи, что ведет к увеличению внутриуретрального давления и уменьшению симптомов стрессового недержания мочи;
  • улучшение кровоснабжения детрузора и нормализация сократительной его активности путем улучшения трофики и развития адренорецепторов, а также мускариновых рецепторов, что повышает способность мочевого пузыря отвечать на эндогенную адренергическую стимуляцию;
  • улучшение кровообращения, трофики и сократительной активности мышц тазового дна, коллагеновых структур, входящих в состав связочного аппарата малого таза, что также способствует удержанию мочи и препятствует опущению органов малого таза;
  • секреция иммуноглобулинов парауретральными железами, что может являться одним из факторов, препятствующих развитию восходящей инфекции.

Заключение

Таким образом, терапевтическим стандартом коррекции УГР, вызванных атрофией слизистых, являются локальные формы эстрогенов. Овестин в форме крема и свечей является эффективным и безопасным препаратом, применяемым в комплексной терапии заболеваний, вызванных снижением содержания эстрогенов в организме женщины в менопаузальном периоде.

References

  1. Vishnevsky A.G., Andreeva E.M., Treivish A.I. Prospects for development of Russia: pole of demographic factor. M.: IEPP; 2003: 61. (in Russian)
  2. Kulakov V.I., Manukhin I.B., Savelyeva G.M., eds. Ginecology. National guidelines. М.: GEOTAR-Media, 2009. (in Russian)
  3. Reigota R.B., Pedro A.O., de Souza Santos Machado V., Costa-Paiva L., Pinto-Neto A.M. Prevalence of urinary incontinence and its association with multimorbidity in women aged 50 years or older: A population-based study. Neurourol. Urodyn. 2014; Oct 30.
  4. Cooper J., Annappa M., Quigley A., Dracocardos D., Bondili A., Mallen C. Prevalence of female urinary incontinence and its impact on quality of life in a cluster population in the United Kingdom (UK): a community survey. Prim. Health Care Res. Dev. 2014; Oct 2: 1-6.
  5. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2013;20(9): 888-902.
  6. Балан В.Е. Вагинальная атрофия в климактерии. Эффективная фармакотерапия.2009; 3: 44-7.
  7. Kunin C.M., Evans C., Bartholomew D., Bates D.G. The antimicrobial defense mechanism of the female urethra: a reassessment. J.Urol. 2002; 168(2):413-9.
  8. Spinillo A., Bernuzzi A.M., Cevini C., Gulminetti R., Luzi S., De Santolo A. The relationship of bacterial vaginosis, Candida and Trichomonas infection to symptomatic vaginitis in postmenopausal women attending a vaginitis clinic. Maturitas. 1997; 27(3): 253-60.
  9. Raz R., Colodner R., Rohana Y., Battino S., Rottensterich E., Wasser I., Stamm W. Effectiveness of estriol-containing vaginal pessaries and nitrofurantion macrocrystal therapy in the prevention of recurrent urinary tract infection in postmenopausal women. Clin. Infect. Dis. 2003; 36(11): 1362-8.
  10. Pushkar D.Yu. Pelvic floor disorders in women. М. MEDpress-inform; 2006. 256 p. (in Russian)
  11. Cavallini A., Dinaro E., Giocolano A., Caringella A.M., Ferreri R., Tutino V., Loverro G. Estrogen receptor (ER) and ER-related receptor expression in normal and atrophic human vagina. Maturitas. 2008; 59(3):219-25.
  12. Balan V.E., Kovaleva L.A. New in the treatment of patients with urogenital atrophy, and recurrent urinary tract infections. Effektivnaya farmakoterapiya. 2010; 1: 20-24. (in Russian)
  13. Bachmann G.A., Notelovitz M., Kelly S.J., Thompson C. Long-term non-hormonal treatment of vaginal dryness. Clin. Pract. Sexuality. 1992; 8: 3-8.
  14. Liu H.T., Lin H., Kuo H.C. Increased serum nerve growth factor levels in patients with overactive bladder syndrome refractory to antimuscarinic therapy. Neurourol. Urodyn. 2011; 30(8): 1525-9.
  15. Liu H.T., Kuo H.C. Urinary nerve growth factor levels are elevated in patients with overactive bladder and do not significantly increase with bladder distention. Neurourol. Urodyn. 2009; 28(1): 78-81.
  16. Yokoyama T., Kumon H., Nagai A. Correlation of urinary nerve growth factor level with pathogenesis of overactive bladder. Neurourol. Urodyn. 2008; 27(5): 417-20.
  17. Cardozo L., Lose G., Mc Clish D., Versi E. A systematic review of the effects of estrogens for symptoms suggestive of overactive bladder. Acta Obstet. Genecol. Scand. 2004; 83(10): 892-7
  18. Balan V.E., Ankirskaya A.S., Eseidze Z.T., Muravyeva V.V. The pathogenesis of atrophic tsistouretrita and various types of urinary incontinence in women in menopause. Consilium Medicum. 2001; 3 (7): 326-31. (in Russian)
  19. Kulakov V.I., Smetnik V.P. Guidelines for climacteric period. М.: MIA; 2001. 685 p. (in Russian)
  20. Weisberg E., Ayton R., Darling G., Farrell E., Murkies A., O’Neill S. et al. Endometrial and vaginal effects of low-dose estradiol delivered by vaginal ring or vaginal tablet. Climacteric. 2005; 8(1): 83-92.
  21. Balan V.E., Smetnik V.P. Urognital disorders in climacteric period. М.; 1998. (in Russian)
  22. Balan V.E. Principles for replacing hormonal therapy of urognital disorders. Consilium Medicum. 2003; 5 (7): 413-7. (in Russian)
  23. Apolikhina I.A., Gorbunova Е.А. Clinical and morphological aspects of vulvovaginal atrophy. Meditsinskiy sovet. 2014; 9: 110-7. (in Russian)

About the Authors

Sycheva Elena Gennadyevna, gynecologist of the Polyclinic Department at Academician V.I. Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology,
Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Е-mail: e_sycheva@oparina4.ru
Apolikhina Inna Anatolievna, MD, Head of the gynecological department of rehabilitation treatment, V.I. Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia; Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology and Reproductology of the Faculty of Postgraduate Professional Education of Physicians, I.M. Sechenov 1st Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4.
Tel.: +74957351055. Е-mail: apolikhina@inbox.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.