Под ВПЧ-ассоциированными заболеваниями понимают развитие видимых патологических образований на коже или слизистых оболочках в виде кондилом, папиллом и других заболеваний.
При этом патогномоничными признаками для этих состояний являются цито-гистологические
изменения, характерные для клеток, трансформированных вирусом папилломы человека (ВПЧ).
Обобщенные данные литературы свидетельствуют о недостаточно высокой эффективности
традиционных методов лечения (ТМЛ) при клинической манифестации ВПЧ-инфекций [11, 19],
так как ВПЧ поражает клетки базального слоя и во время хирургического вмешательства удалить или
произвести деструкцию всех пораженных клеток не всегда удается, что приводит к персистенции ВПЧ и рецидиву заболевания. Поэтому проводится поиск новых средств для противовирусной иммунотерапии и лечебно-профилактической вакцинации против ВПЧ [10].
Исходя из концепции выбора оптимальной вспомогательной иммунотерапии [3], в качестве подходящего иммуномодулятора был выбранизопринозин (ИПЗ), который является синтетическим аналогом натурального пурина, обладает противовоспалительным, анаболическим, метаболическим, антигипоксическим, антиаритмическим и иммуномодулирующим свойствами, принимает участие в регуляции многих физиологических процессов в организме. В свою очередь ИПЗ, благодаря вспомогательному компоненту, приобретает противовирусный и иммуномодулирующий эффекты за счет повышения доступности к лимфоцитам. Согласно данным
литературы, случаи серьезных побочных эффектов ИПЗ не описаны, несмотря на почти 40-летний период его применения.
Систематические обзоры и мета-анализ [1, 2] послужили предпосылкой для планирования данного исследования. Было показано, что несмотря на очевидное превосходство комбинированного применения ИПЗ с ТМЛ, существует
высокая вариабельность представленных результатов. К тому же механизм высокой эффективности комбинированного метода лечения ВПЧ остается неизученным.
Исходя из вышеизложенного, целью исследования явилась оценка противовирусной эффективности применения ИПЗ при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях, а также изучение возможности возникновения побочных эффектов после приема препарата в зависимости
от возраста пациенток.
Материал и методы исследования
Дизайн проекта
Для проведения данной работы была разработана индивидуальная регистрационная карта
(ИРК), согласно критериям стандартных протоколов клинических исследований. В ИРК было
зафиксировано название проекта, фамилия врача и идентификационные данные пациентки (ФИО,
номер амбулаторной карты), демографические данные (возраст, пол и др.), детальное описание
дозы ИПЗ, сопутствующий курс ТМЛ, случаи проявления побочных эффектов, заключение
о состоянии здоровья пациентки, состояние кожи и наружных и внутренних половых органов
до и после лечения. Предусмотрено также полное информирование пациенток о предстоящем
плане лечения с применением ИПЗ, ознакомление с преимуществами и возможными побочными эффектами препарата. При этом ИПЗ назначали из расчета 50 мг/кг массы тела в течение 10 дней в моно режиме (ИПЗ-моно) или на фоне ТМЛ в комбинированном режиме (ИПЗ-комби).
Врачи – участники проекта прошли инструктаж по применению препарата, получили подробную инструкцию на что обратить внимание при изучении анамнеза жизни и болезни пациенток, чтобы исключить наличие противопоказаний к применению препарата. По показаниям
предусматривалось определение концентрации мочевой кислоты и трансаминаз (АЛТ/АСТ) в крови.
Критериями включения в исследование являлись: клиническая манифестация ВПЧ в виде
кондилом, папиллом и/или других патологических изменений кожи и слизистых оболочек,
ассоциированных с ВПЧ у пациенток старше 16 лет; наличие жалоб на высыпание и неприятные ощущения в аногенитальной области и уретре; наличие ВПЧ-позитивных результатов
независимо от отсутствия жалоб; наличие документа об информированном согласии пациенток на предлагаемое лечение.
Критериями невключения являлись: наличие онкологических и тяжелых соматических заболеваний (включая ревматоидный артрит и подагру); беременность и кормление грудью; противопоказания к ИПЗ; использование пациенткой в течение последних 6 мес любых иммунотропных средств (иммуномодуляторов, иммуностимуляторов, иммунодепрессантов независимо от способа применения системно или местно).
Критериями исключения из исследования являлись: индивидуальная непереносимость, выявленная в процессе лечения; развитие побочных эффектов, угрожающих жизни пациентки;
самостоятельное прекращение лечение; неявка на прием к врачу и недоступность пациентки;
игнорирование пациенткой инструкций врача по применению препарата.
Выборка осуществлялась по «принципу типичных случаев» в связи с ВПЧ-инфекцией. При выборе метода лечения врачам рекомендовалось соблюдать рандомизацию для пациенток с выраженной клинической манифестацией ВПЧ как с типичным проявлениями, так и в виде патологии шейки матки (ИПЗ-комби или ТМЛ), когда имелись показания к ТМЛ. При этом рандомизацию осуществляли следующим образом: первой пациентке назначали ИПЗ-комби, а второй пациентке – ТМЛ или наоборот.
При проявлений ВПЧ-ассоциированных ано/уро/генитальных заболеваний в виде мелких рассосредоточенных кондилом, патологии шейки матки с цервикальной интраэпителиальной неоплазией легкой степени и других аналогичных состояниях наружных половых органов
назначали ИПЗ-моно, когда пациентки настойчиво просили назначить им данный препарат.
Исключением являлись случаи назначения ИПЗ- моно при проявлении ВПЧ в субклинической форме с наличием выраженных субъективных симптомов. Однако в ИРК (в протоколе) лечение субклинической формы ВПЧ и латентного течения ВПЧ не было рекомендовано.
Диагноз заболевания наружных половых органов, уретры и промежности установливали
путем тщательного визуального осмотра, а при необходимости с применением увеличительных приборов (кольпоскопа или лупы), а также проб (ацетоуксусной пробы и пробы Шиллера).
Далее диагноз подтверждали путем цито-гистологических исследований соскобов и биоптатов
из пораженных участков.
Разработан протокол наружного осмотра и кольпоскопии, согласно Международной кольпоскопической классификации, обновленной Международной ассоциацией по патологии шейки матки и кольпоскопии в 2003 г. При этом диагноз был согласован со статистической классификацией болезней и проблем, связанных с репродуктивным здоровьем (МКБ-Х). Цитологическую классификацию проводили, согласно Bethesda и CIN, поскольку лаборатории применяли в результатах цитологических анализов в основном терминологию «CIN» и «дисплазия».
С февраля по март 2010 г. 10 тыс. ИРК были распределены среди 500 врачей в различных
регионах РФ (рис. 1). В июле 2011 г., спустя 1 год и 3 мес, получено 6 тыс. ИРК от 352 врачей
из 33 городов РФ. Из них 294 врача являлись акушерами-гинекологами, 56 врачей – дерматовенерологами, а 2 врача являлись практикующими иммунологами. Практические врачи, участвовавшие в нашем проекте, работали в амбулаторных подразделениях как государственных, так и частных учреждений.
Рисунок 1. Дизайн многоцентрового проекта по изучению эффективности ИПЗ.
В процессе подготовки первичных материалов для статистической обработки 350 ИРК от 32 врачей были исключены из дальнейшего анализа в связи с нарушениями протокола исследования
или в соответствии с критерием «исключения из исследования». Следовательно, статистической обработке подверглись результаты 5650 ИРК от 320 практических врачей (рис. 1).
Методика анализа
Для оценки эффективности способа лечения в ИРК были зарегистрированы: жалобы до и
после лечения; тщательное описание визуальных данных и фиксирование результатов лабораторных исследований (описание и фотографирование измененных участков или кондилом) до и после лечения; ПЦР ДНК ВПЧ-тестирование до и повторное через 6 мес в процессе наблюдения; соблюдение всех пунктов дизайна исследования и плана лечебных мероприятий.
Также была разработана балльная система оценки эффективности лечения по сравнительному анализу жалоб и общего самочувствия пациенток, объективных визуальных проявлений болезни, а также результатов ВПЧ ДНК-тестирования до и после лечения с применением ИПЗ (табл. 1).
При этом обработка результатов ДНК ВПЧ-тестов проводилась следующим образом: ВПЧ-
негативный случай как 0, а ВПЧ-позитивный – как 1 балл. Общепринято, что отрицательный ДНК
ВПЧ результат при повторном тестировании после лечения является показателем элиминации ВПЧ.
Таблица 1. Балльная система оценки эффективности лечения по сравнительному анализу
параметров заболевания до и после лечения.
В отношении уменьшения или исчезновения жалоб в результате лечения была использована
балльная система от 1 до 3, соответственно отсутствие жалоб расценено как 1 балл, частичное снижение – как 2 балла, сохранение жалоб – как 3 балла. Папилломатозные поражения наружных половых органов, аногенитальной области и уретры регистрировали при каждом осмотре и по мере возможности проводили фотодокументацию. В процессе анализа были сопоставлены фотографии или просчитывались цифровые данные, чтобы определить размер остаточных явлений и процент снижения размеров очага после лечения от первоначальной площади. Исходя из этого, если площадь не изменилась, остаточные явления считались как 100%, при незначительном уменьшении – как 75%, при уменьшении наполовину – как 50%, при значительном снижении – как 25% и при полном отсутствии – как 0%.
Материалы анализа
На первом этапе проанализированы субъективные и объективные симптомы ВПЧ-ассоциированных патологических процессов слизистой оболочки и кожи урогенитальной и перианальной областей в зависимости от вида терапевтического воздействия и возрастного состава пациенток генеральной совокупности. Из-за обширности материала оценка противовирусной эффективности применения ИПЗ проводилась поэтапно на репрезентативных выборках для каждого анализируемого однотипного параметра. При этом сравнивали эффективность лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний по степени ликвидации жалоб на зуд и неприятные ощущения (ТМЛ, n=689; ИПЗ-комби, n=1066; ИПЗ-моно, n=818), по площади регрессии макроскопических изменений (ТМЛ, n=224; ИПЗ-комби, n=240; ИПЗ-моно, n=200).
Далее побочные эффекты были проанализированы по результатам лечения пациенток, которые
принимали ИПЗ как в моно, так и в комбинированном режиме. Полученные результаты были
представлены в абсолютных величинах с анализом частоты и характера проявления симптомов, связанных с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) или изменениями на коже, в зависимости от возраста.
На втором этапе у 120 пациенток проанализирована противовирусная эффективность ИПЗ при
ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки по результатам ДНК ВПЧ-теста. Для анализа результатов ПЦР ДНК ВПЧ-теста предварительно был также вычислен размер выборки (число пациенток для каждой группы). Затем из общей массы методом «простой случайной выборки» отбирали по 30 ИРК из каждой группы, пациентки которые имели позитивные результаты ВПЧ-тестов при первичном анализе и спустя 6 мес прошли повторное обследование. При этом отбор карт осуществлял посторонний помощник, который не знал результатов повторных ПЦР ДНК ВПЧ-тестов.
Статистический анализ
Статистическая обработка проводилась путем «ослепления» эксперта по мета-анализу (доктор Иоаннис Космас, Университет Иоанины, Греция) и его ассистентов. При этом сравнивались данные 3 групп по субъективным и объективным параметрам и 4 групп по ПЦР ДНК ВПЧ-тесту.
Статистический анализ был выполнен с помощью одно/двуфакторного дисперсионного анализа.
При этом «one way ANOVA и Tukey-Kramer test for Multiple Comparisons» применяли для выявления
различия между показателями сравниваемых групп, а для выявления различий между показателями возрастных подгрупп использовали «two way ANOVA и Bonferroni post test for Multiple Comparisons». Проводили анализ взаимодействия внутригрупповых факторов между собой. Различия считали достоверными при p<0,05.
Результаты исследования и обсуждение
Пациентки по возрастным группам распределились следующим образом: число пациенток
до 20 лет составило 714; от 21 до 25 лет – 1410; от 26 до 30 лет – 1266; от 31 до 35 лет – 928; от 36 до 40 лет – 566; от 41 до 45 лет – 396; от 46 до 50 лет – 184; от 51 до 55 лет – 93; от 56 до 60 лет – 68; от 61 до 65 лет – 19 и старше 66 лет – 6 человек.
Латентное течение ВПЧ-инфекции было зарегистрировано у 836 пациенток на основе ПЦР
ДНК ВПЧ-тестов и клинических исследований. Различные проявления ВПЧ в виде высыпаний (остроконечных или плоских кондилом) в области наружных ано/уро/генитальных органов, влагалища и шейки матки были обнаружены у 2061 пациентки. Из них у 812 пациенток обнаружены сочетанные вирусные инфекции (ВПГ1/2, ЦМВ) с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями.
При гинекологическом осмотре у 1621 пациентки обнаружена эктопия, у 281 женщины – эрозированный эктропион с деформацией шейки матки, у 39 пациенток – истинная эрозия, у 516 женщин – цервициты и эндоцервициты, у 53 – полипы цервикального канала, у 88 – вульвовагиниты, у 155 – кольпиты с выявлением различных инфекционных агентов: у 80 – хламидиоз и у 13 – кандидоз. У 25 пациенток обнаружен бактериальный вагиноз.
На основании цитологического, кольпоскопического и патоморфологического исследований у 506
пациенток установлена цервикальная интраэпителиальная неоплазия (ЦИН). Следует также отметить, что у 390 женщин были обнаружены лейкоплакия и у 232 пациенток – дисплазия многослойного плоского эпителия шейки матки.
Далее представлены результаты анализа в отношении регрессии субъективных и объективных симптомов заболевания, а также частоты возникновения побочных эффектов в период 6-месячного наблюдения в зависимости от возраста пациенток, дополненные анализом элиминации ВПЧ на ограниченном контингенте пациенток.
I. Результаты анализа субъективных и объективных симптомов и побочных эффектов
В ходе проведения исследования отмечено не пропорциональное увеличение комбинированного метода лечения, что объясняется желанием большинства как практических врачей, так и пациенток добиться лучшего результата лечения, что также отражается в систематических обзорах отечественной литературы [1, 2, 4].
Статистический анализ взаимодействия внутригрупповых факторов показал отсутствие как влияния возраста на эффективность применения ИПЗ, так и их взаимодействия в отношении обоих (субъективных и объективных) параметров внутри групп.
Результаты анализа свидетельствуют о существенном снижении зуда и неприятных ощущений
от первоначального базального уровня к моменту повторных осмотров у всех пациенток независимо от их возраста во всех группах (рис. 2). При этом также отмечено существенное снижение частоты жалоб после комбинированного применения ИПЗ (ИПЗ-комби) по сравнению с аналогичными показателями (табл. 2) как при применении ТМЛ, так и применении ИПЗ в моно режиме (ИПЗ-моно) во всех возрастных группах (p<0,05). Следует отметить, что у женщин в старших возрастных группах (старше 45 лет) отмечено различие между всеми методами лечения (p<0,05).
Таблица 2. Значимость различия (p) степени ликвидации жалоб (СЛЖ) и регрессии макроскопических изменений (РМИ) между результатами традиционных методов лечения (ТМЛ), применения ИПЗ-моно и ИПЗ-комби режимов в зависимости от возраста пациенток.
Результаты визуальной оценки уменьшения площади ВПЧ-ассоциированных патологически измененных участков шейки матки, слизистых оболочек и кожи урогенитальной, анальной и перианальной областей, а также промежности после их лечения различными методами с и без применения ИПЗ (рис. 3) свидетельствуют, что наиболее значительное улучшение наступило после комбинированного лечения (табл. 2) по сравнению с применением ИЗП в моно режиме (p<0,001). Результаты применения ТМЛ оказались эффективнее, чем таковые ИПЗ-моно (p<0,001) и ниже, чем таковые ИПЗкомби (p<0,001).
Выполнен сравнительный анализ частоты и характера побочных эффектов в зависимости от возраста пациенток. Полученные данные свидетельствуют, что побочные эффекты были зафиксированы у 38 пациенток, получавших лечение ИПЗ как в комбинированном, так и в моно режиме (рис. 4). Однако они не вызывали у пациенток тяжелых расстройств, и пациентки продолжали лечение.
Анализ побочных эффектов свидетельствует, что они были в основном связаны с симптомами ЖКТ
или наличием сухости и/или сыпи на коже. При этом у женщин моложе 25 лет отмечены побочные эффекты, преимущественно связанные с симптомами нарушения функции органов ЖКТ, нежели симптомов, связанных с кожными покровами (14 vs 3), в то же время у женщин старше 46 лет превалировала сухость кожных покровов (5 vs 0). У 2 женщин в возрастных группах старше 46 лет отмечены боли в суставах.
II. Результаты анализа результатов ПЦР ДНК ВПЧ-тестирования
Проанализированы результаты 120 наблюдений, распределенных равномерно в 4 группах. В группу наблюдения вошли 30 ВПЧ-позитивных женщин с латентным течением ВПЧ-инфекции, которым спустя 6 мес был выполнен повторный анализ на ПЦР ДНК ВПЧ, их результаты служили для оценки спонтанной элиминации ВПЧ. Далее были отобраны по 30 ИРК у ВПЧ-позитивных женщин с клиническими признаками ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки, которым проводилось лечение с применением ТМЛ, ИПЗ-моно и ИПЗ-комби при патологиях шейки матки, которым спустя 6 мес после окончания курса лечения также проведена повторная оценка ПЦР ДНК ВПЧ-теста (рис. 5).
Спустя 6 мес у женщин с латентным течением ВПЧ результаты повторного анализа ПЦР ДНК ВПЧ оказались положительными в среднем в 77,4±0,08% наблюдений с 95% ДИ от 61,8 до 93,0%, у женщин после ТМЛ – 64,5±0,09% наблюдений с 95% ДИ от 46,7 до 82,4%, у пациенток после ИПЗ-моно – 45,2 ±0,09% с 95% ДИ от 26,6 до 63,7%, у женщин после ИПЗ-комби – 25,8±0,08% с 95% ДИ от 9,5 до 42,1%.
Анализ результатов свидетельствует, что применение как ИПЗ-моно, так и ИПЗ-комби способствует
существенной элиминации ВПЧ (p<0,05 и p<0,001 соответственно) по сравнению с аналогичным показателем спонтанной элиминации ВПЧ в группе наблюдения. При этом применение ИПЗ-комби
способствует значительному снижению ДНК ВПЧ- положительных результатов по сравнению с аналогичным показателем ТМЛ (p<0,01).
Следует отметить, что наши результаты согласуются с данными Tay [18], который показал регрессию
субъективных и объективных симптомов после применения инозина пранобекса по сравнению с показателями плацебо-контроля при субклиническом течении ВПЧ-ассоциированных инфекции вульвы. В дальнейшем аналогичные результаты были представлены в многочисленных исследованиях отечественных и зарубежных авторов [1–4, 8]. Однако механизм элиминации ВПЧ и регрессии ЦИН остается не вполне ясным.
Известно, что изначально ИПЗ разрабатывали в качестве противовирусного агента. Так, Ohnishi
и соавт. [13] продемонстрировали, что ИПЗ, проникнув в инфицированные лимфоциты, ингибирует
синтез вирусных мРНК, а в нормальных лимфоцитах, наоборот, ускоряет экспрессию как общего
РНК, так и мРНК. Из этого следует, что ИПЗ, с одной стороны, блокирует размножение вирионов, ингибировав вирусную мРНК в инфицированных клетках, а с другой, поддерживает функцию лимфоцитов путем активации синтеза РНК и трансляционной способности лимфоцитов. Этот феномен может дать интерпретацию клиническим наблюдениям Coleman и соавт. [6] в отношении регрессирующих кондилом, которые показали, что такие образования содержат больше цитотоксической субпопуляции лимфоцитов (СD8+Т-клеток), субпопуляции хелперов (CD4+T-клеток) и макрофагов по сравнению с нерегрессирующими кондиломами. При этом CD4+Т-клетки инфильтрировали строму и эпителиальный слой клеток с нарушением соотношения CD4+ и CD8+Т-клеток и высокой активностью лимфоцитов из-за повышенной экспрессии маркеров преимущественно «антиген связывающих» фенотипов. Далее Scott и соавт. [16], продемонстрировав у 7 пациенток экспрессию цитокинов лимфоцитами (CD4+ клетками) по типу Th1, когда происходит преимущественная экспрессия интерферона гамма (IFN-γ) даже при отсутствии секреции интерлейкина-4 (ИЛ-4), заключили, что такой профиль секреции цитокинов является предвестником элиминации ВПЧ-инфекции. К тому же Song и соавт. [17] на основе наблюдений регрессии очагов поражения ВПЧ у IFN-γ-позитивных пациенток в течение 12 мес пришли к выводу о том, что наличие IFN-γ внутри пораженных участков может быть прогностическим фактором элиминации ЦИН высокого риска.
Данные литературы свидетельствуют, что цитотоксическая субпопуляция лимфоцитов (CD8+Т-
клетки) является важным медиатором протективного иммунитета против ВПЧ-инфекции, а другая
субпопуляция – хелперы (CD4+Т-клетки) является ключевой в отношении ВПЧ-ассоциированных
ЦИН. Так, CD4+Т-клетки аккумулируются при спонтанной элиминации бородавок кожи и генитальных кондилом. Эти предположения нашли подтверждения в наблюдениях с развитием цветущих бородавок, папиллом и кондилом, а также прогрессирования ВПЧ-ассоциированных заболеваний у больных с острой недостаточностью CD4+Т-клеток при иммуносупрессии и синдроме иммунной реконструкции, а также с развитием тяжелых ВИЧ-инфекций [5, 7, 9, 12, 14, 15].
Обобщенные данные литературы свидетельствуют о том, что CD4+ и CD8+T-клетки являются ключевыми игроками в контроле ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи. Как правило, у пациенток ЦИН тяжелой степени обычно обнаруживают снижение концентрации циркуляторных CD4+ Т-клеток в периферической крови, а повышение числа этих клеток после противовирусной терапии коррелирует со спонтанной регрессией индуцированных ВПЧ ЦИН у пациенток с ВИЧ.
В дальнейшем, механизм действия ИЗП в отношении локальных ВПЧ-ассоциированных очагов
поражения связан, по-видимому, со способностью этих субпопуляций лимфоцитов (CD4+ и CD8+) к миграции из кровяного русла к эпителию посредством антигенной стимуляции, а развитие ЦИН тяжелой степени и рака шейки матки ассоциировалось с недостаточностью формирования устойчивых специфичных хелперных (CD4+) и цитотоксических (CD8+) антигенных ответов против ВПЧ-типа Th1.
Хирургическое вмешательство, по-видимому, является ключевым фактором, стимулирующим миграцию лимфоцитов и мононуклеарных клеток периферической крови в очаг. Этим можно интерпретировать известный феномен «синергизма» различных методов при лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Следовательно, механизм высокой эффективности ИПЗ-комби обясняется «предварительной подготовкой» иммунокомпетентных клеток, которые устремляются в свежую хирургическую рану и элиминируют оставшиеся инфицированные ВПЧ-клетки.
Таким образом, результаты данного многоцентрового исследования позволяют заключить, что ИПЗ обладает противовирусным эффектом, который отражается в критическом снижении показателей проявления ВПЧ-ассоциированных заболеваний (субъективные и объективные симптомы), уменьшении частоты ВПЧ-позитивных анализов после курса лечения с применением данного препарата по сравнению с аналогичными параметрами ТМЛ. Это может быть связано с синергизмом хирургического метода лечения со вспомогательной иммунотерапией ИПЗ. Механизм противовирусного эффекта ИПЗ может быть связан с активацией субпопуляции лимфоцитов, ответственных за противовирусную защиту организма.
Благодарности
Авторы выражают признательность практическим врачам из регионов РФ, клиническим ординаторам и врачам интернам МГМСУ, которые активно участвовали в данном проекте; доктору И.П. Космас – доценту Университета Иоанины (Иоанина, Греция) и сотрудникам его лаборатории за оказанную помощь в статистической обработке результатов исследования; доктору Дж. Доорбар – молекулярному-биологу/вирусологу, руководителю лаборатории в Национальном институте медицинских исследований (Лондон, Великобритания) и его сотрудникам, за плодотворное сотрудничество по изучению молекулярной биологии вируса папилломы; профессору
И.П. Балмасовой (МГМСУ, Москва) и профессору К.Н. Масихи (Институт Коха, Берлин, Германия)
за консультации по вопросам иммунопатогенеза папилломавирусной инфекции и вспомогательной иммунотерапии; профессору В.В. Рыжкову, – заведующему кафедрой акушерства и гинекологии ФУВ СГМА, ассистенту, канд. мед. наук К.А. Папиковой (Ставрополь, Россия) за долгосрочное и плодотворное сотрудничество.
