Сравнительные фармакокинетические свойства и оценка безопасности воспроизведенного препарата прогестерона в форме вагинального геля: результаты открытого рандомизированного перекрестного исследования биоэквивалентности

Тапильская Н.И., Гзгзян А.М., Коган И.Ю., Писарев В.В., Меркулов М.Е., Корнеева И.Е.

1 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия; 2 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 3 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», медицинский факультет, Санкт-Петербург, Россия; 4 ООО «Медицинский центр Пробиотек», Москва, Россия; 5 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
Цель: Данное исследование было проведено с целью оценки биоэквивалентности воспроизведенного препарата прогестерона «Миражэль», гель вагинальный 90 мг/доза (АО «ВЕРТЕКС», Россия), и референтного препарата «Крайнон», гель вагинальный 90 мг/доза («Мерк Сероно Лимитед», Великобритания).
Материалы и методы: Определялись концентрации прогестерона в плазме крови добровольцев (женщин в период естественной постменопаузы) после однократного интравагинального введения исследуемого препарата «Миражэль», гель вагинальный 90 мг/доза (АО «ВЕРТЕКС», Россия), и препарата сравнения «Крайнон», гель вагинальный 90 мг/доза («Мерк Сероно Лимитед», Великобритания). Исследование проведено по открытой рандомизированной перекрестной схеме в 4 периода, с 2 последовательностями введения препаратов с интервалом 14 дней, с участием 42 добровольцев женского пола, отобранных согласно требованиям критериев включения и невключения и предоставивших информированное согласие. Концентрация прогестерона в образцах плазмы крови добровольцев определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием.
Результаты: Концентрация прогестерона определялась в 3281 образце плазмы крови, полученном от 42 добровольцев в ходе 4 периодов исследования. Средние значения и стандартные отклонения фармакокинетических параметров прогестерона после интравагинального введения исследуемого препарата и препарата сравнения составили для Cmax: 11,497±3,693 и 10,912±3,651 нг/мл; для AUC0-t: 200,114±93,023 и 225,264±134,477 нг∙ч/мл соответственно. Двусторонние 90% доверительные интервалы для отношений соответствующих средних геометрических значений фармакокинетических параметров Cmax и AUC0-t прогестерона составили 100,45–111,98 и 85,28–101,41% соответственно. Всего в исследовании зарегистрировано 30 нежелательных явлений у 20 добровольцев популяции безопасности (47,6%): 18 нежелательных явлений у 14 добровольцев (33,3%) после введения исследуемого препарата и 12 нежелательных явлений у 10 добровольцев (23,8%) после введения препарата сравнения. Нежелательных явлений, которые были бы достоверно, вероятно или возможно связаны с введением исследуемого препарата или препарата сравнения, не зарегистрировано.
Заключение: Границы оцененных двусторонних 90% доверительных интервалов для отношений средних геометрических значений фармакокинетических параметров AUC0-t и Cmax находятся в пределах 80,00–125,00%. Следовательно, биоэквивалентность исследуемого препарата «Миражэль», гель вагинальный 90 мг/доза (АО «ВЕРТЕКС», Россия), и препарата сравнения «Крайнон», гель вагинальный 90 мг/доза («Мерк Сероно Лимитед», Великобритания), является установленной. Исследуемый препарат не уступал по параметрам безопасности препарату сравнения.

Ключевые слова

прогестерон
гель вагинальный
воспроизведенный препарат
референтный препарат
исследование биоэквивалентности

Список литературы

  1. Довжикова И.В., Луценко М.Т. Современные представления о роли прогестерона (обзор литературы). Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2016; 60: 94-104.
  2. Назаренко Т.А., Зыряева Н.А., Магамадова М.У. Эффективность гестагенов в зависимости от их состава и способа введения. Проблемы репродукции. 2013; 2: 20‑5.
  3. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Сравнительная характеристика прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний. РМЖ. 2003; 16: 929.
  4. Сhild T., Leonard S.A., Evans J.S., Lass A. Systematic review of the clinical efficacy of vaginal progesterone for luteal phase support in assisted reproductive technology cycles. Reprod. Biomed. Online. 2018; 36(6): 630-45.https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2018.02.001.
  5. van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C., Kremer J.A., Metwally M.Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; 2015(7): CD009154. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD009154.pub3.
  6. Levy T., Yairi Y., Bar-Hava I., Shalev J., Orvieto R., Ben-Rafael Z. Pharmacokinetics of the progesterone-containing vaginal tablet and its use in assisted reproduction. Steroids. 2000; 65(10-11): 645-9.https://dx.doi.org/10.1016/s0039-128x(00)00121-5.
  7. von Eye Corleta H., Capp E., Ferreira M.B. Pharmacokinetics of natural progesterone vaginal suppository. Gynecol. Obstet. Invest. 2004; 58(2): 105-8. https://dx.doi.org/10.1159/000078842.
  8. Hombach J., Bernkop-Schnurch A. Mucoadhesive drug delivery systems. Handb. Exp. Pharmacol. 2010; (197): 251-66. https://dx.doi.org/10.1007/978-3-642-00477-3_9.
  9. Тихомиров А.Л. Крайнон® в коррекции функциональных нарушений менструальной функции. РМЖ. Мать и дитя. 2014; 19: 1388.
  10. Bulletti C., de Ziegler D., Flamigni C., Giacomucci E., Polli V., Bolelli G., Franceschetti F. Targetted drug delivery in gynaecology: the first uterine pass effect. Hum. Reprod. 1997; 12(5): 1073-9. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/12.5.1073.
  11. Совет Евразийской экономической комиссии. Решение от 03 ноября 2016 г. N 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза».
  12. Levine H., Watson N. Comparison of the pharmacokinetics of crinone 8% administered vaginally versus Prometrium administered orally in postmenopausal women(3). Fertil. Steril. 2000; 73(3): 516-21. https://dx.doi.org/10.1016/S0015-0282(99)00553-1.

Поступила 02.08.2022

Принята в печать 17.08.2022

Об авторах / Для корреспонденции

Тапильская Наталья Игоревна, д.м.н., профессор, в.н.с. отдела репродукции, Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии
им. Д.О. Отта, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; профессор кафедры акушерства и гинекологии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Минздрава РФ, 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2, +7(812)328-98-22, tapnatalia@yandex.ru,
https://orcid.org/0000-0001-5309-0087
Гзгзян Александр Мкртичевич, д.м.н., заведующий отделом репродукции, Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии
им. Д.О. Отта, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета, Санкт-Петербургский государственный университет, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7-9, +7(812)328-98-22,
iagmail@ott.ru, https://orcid.org/0000-0003-3917-9493
Коган Игорь Юрьевич, д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН, директор, Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета,
Санкт-Петербургский государственный университет, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7-9, ikogan@mail.ru,
https://orcid.org/0000-0002-7351-6900
Писарев Владимир Викторович, к.х.н., МВА, генеральный директор Медицинского центра «Пробиотек», 111024, Россия, Москва, ул. 5-я Кабельная, д. 2Б, стр. 1, vladimir.pisarev@probiotech.ru, https://orcid.org/0000-0003-3212-4369
Меркулов Михаил Евгеньевич, специалист, Медицинский центр «Пробиотек», 111024, Россия, Москва, ул. 5-я Кабельная, д. 2Б, стр. 1, mikhail.merkulov@probiotech.ru, https://orcid.org/0000-0002-1987-992X
Корнеева Ирина Евгеньевна, д.м.н., профессор, в.н.с. Научно-клинического отделения ВРТ им. Ф. Паулсена, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4,
irina.korneeva@inbox.ru

Вклад авторов: Тапильская Н.И. – анализ документов исследования, подбор материала, написание текста;
Гзгзян А.М. – подбор материала, написание текста; Коган И.Ю. – финальная редакция статьи; Писарев В.В., Меркулов М.Е. – подбор литературы и статистическая обработка; Корнеева И.Е. – помощь на этапе регистрации препарата, подготовка инструкции и обоснования применения препарата в клинике, тестирование препарата в клинической практике.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование было проведено при спонсорской поддержке АО «ВЕРТЕКС».
Благодарность: Авторы выражают благодарность Проскуриной Ирине Анатольевне, к.м.н., начальнику управления №2 по эффективности и безопасности ЛС ЦЭК ГЛС, ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, за помощь в подготовке статьи; Хохлову Александру Леонидовичу, д.м.н., профессору, заведующему кафедрой ГБОУ ВПО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ, за помощь в проведении клинического исследования.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Тапильская Н.И., Гзгзян А.М., Коган И.Ю., Писарев В.В., Меркулов М.Е., Корнеева И.Е. Сравнительные фармакокинетические свойства
и оценка безопасности воспроизведенного препарата прогестерона
в форме вагинального геля: результаты открытого рандомизированного
перекрестного исследования биоэквивалентности.
Акушерство и гинекология. 2022; 8: 144-152
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.8.144-152

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.