Применение андрогенного прайминга при сниженном овариальном резерве у женщин с бесплодием в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО/ИКСИ)

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.9.94-101

Гависова А.А., Камалетдинов Н.С., Назаренко Т.А., Долгушина Н.В.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Цель: Изучение эффективности применения андрогенного прайминга у женщин с бесплодием и сниженным овариальным резервом (СОР) в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Материалы и методы: В проспективное когортное исследование были включены женщины с бесплодием и СОР, проходящие лечение методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). На основании критериев ESHRE (Болонские критерии, 2011) в группу исследования вошло 305 женщин, среди которых была выделена лечебная группа из 203 женщин, получавших андрогенный прайминг в течение 1 месяца до программы ЭКО/ИКСИ. Всем женщинам проводилось гормональное исследование, включая фракции андрогенов в сыворотке крови методом иммунохемилюминесцентного анализа. Результаты: На фоне андрогенного прайминга у женщин с бесплодием и СОР отмечено статистически значимое улучшение показателей оо- и эмбриогенеза. На фоне приема дегидроэпиандростерона (ДГЭА) выявлены статистически значимые различия по числу ооцитов с 2,9 (0,3) до 4,4 (0,3), в том числе зрелых – с 1,8 (1) до 3,3 (1,05), зигот – с 1,2 (0,6) до 2,1 (0,7), бластоцист – с 0,8 (0,4) до 1,4 (0,6), частоте бластуляции – с 27,6 до 31,8% (p<0,001). Отмечено увеличение частоты наступления беременности с 8,6 до 11,4% (p=0,32). На фоне применения тестостеронсодержащего геля также были выявлены статистически значимые различия по числу ооцитов с 3,0 (0,5) до 4,1 (0,5) и зрелых ооцитов – с 1,74 (0,5) до 3,4 (0,6), зигот – с 1,1 (0,4) до 2,2 (0,6), бластоцист – с 0,6 (0,3) до 1,5 (0,7), частоте бластуляции – с 20,0 до 36,6% и частоте наступления беременности (p<0,001), однако в этой группе выявлена большая частота наступления беременности – 14% после терапии по сравнению с группой ДГЭА. Заключение: Снижение уровня андрогенов в сыворотке крови патогенетически ассоциировано с ухудшением фолликуло-, оогенеза и эмбриологического этапа, что приводит к ухудшению эффективности программы ЭКО/ИКСИ. Подтвержден клинический эффект в виде увеличения количества зрелых ооцитов, процента оплодотворения и количества бластоцист хорошего и отличного качества, являющихся одним из залогов клинической эффективности программ ВРТ, однако статистически значимой разницы по частоте наступления беременности между лечебными группами не выявлено.

андрогены

тестостерон

дегидроэпиандростерон

андростендион

фолликулогенез

андрогенный прайминг

сниженный овариальный резерв

бесплодие

ЭКО/ИКСИ

ВРТ

Полный текст статьи
доступен в "Библиотеке Врача"

Jeve Y., Bhandari H. Effective treatment protocol for poor ovarian response: a systematic review and meta-analysis. J. Hum. Reprod. Sci. 2016; 9(2):70-81. 9(2):70-81. https://dx.doi.org/10.4103/0974-1208.183515.
Ferraretti A.P., La Marca A., Fauser B.C.J.M., Tarlatzis B., Nargund G., Gianaroli L. ESHRE consensus on the definition of “poor response” to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum. Reprod. 2011; 26(7): 1616-24. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/der092.
MacLaughlin D.T., Donahoe P.K. Sex determination and differentiation. N. Engl. J. Med. 2004; 350(4): 367-78. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMra022784.
Neves A.R., Montoya-Botero P., Polyzos N.P. The role of androgen supplementation in women with diminished ovarian reserve: time to randomize, not meta-analyze. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021; 12: 653857.https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2021.653857.
Richardson A., Jayaprakasan K. The use of androgen priming in women with reduced ovarian reserve undergoing assisted reproductive technology. Semin. Reprod. Med. 2021; 39(5-06): 207-19.https://dx.doi.org/10.1055/s-0041-1735646.
Astapova O., Minor B.M.N., Hammes S.R. Physiological and pathological androgen actions in the ovary. Endocrinology. 2019; 160(5): 1166-74.https://dx.doi.org/10.1210/en.2019-00101.
Ryan K.J., Petro Z., Kaiser J. Steroid formation by isolated and recombined ovarian granulosa and tehcal cells. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1968; 28(3):355-8. https://dx.doi.org/10.1210/jcem-28-3-355.
Horie K., Takakura K., Fujiwara H. Immunohistochemical localization of androgen receptor in the human ovary throughout the menstrual cycle in relation to oestrogen and progesterone receptor expression. Hum. Reprod. 1992; 7(2): 184-90. https://dx.doi.org/ 10.1093/oxfordjournals.humrep.a137614.
Suzuki T., Sasano H., Kimura N., Tamura M., Fukaya T., Yajima A., Nagura H. Immunohistochemical distribution of progesterone, androgen and oestrogen receptors in the human ovary during the menstrual cycle: relationship to expression of steroidogenic enzymes. Hum. Reprod. 1994; 9(9): 1589-95. https://dx.doi.org/10.1093/oxfordjournals.humrep.a138757.
Hillier S.G., Tetsuka M., Fraser H.M. Location and developmental regulation of androgen receptor in primate ovary. Hum. Reprod. 1997; 12(1): 107-11.https://dx.doi.org/10.1093/humrep/12.1.107.
Weil S.J., Vendola K., Zhou J., Adesanya O.O., Wang J., Okafor J., Bondy C.A. Androgen receptor gene expression in the primate ovary: cellular localization, regulation, and functional correlations. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83(7): 2479-85. https://dx.doi.org/10.1210/jcem.83.7.4917.
Harlow C.R., Shaw H.J., Hillier S.G., Hodges J.K. Factors influencing follicle-stimulating hormone-responsive steroidogenesis in marmoset granulosa cells: effects of androgens and the stage of follicular maturity. Endocrinology. 1988; 122(6): 2780-7. https://dx.doi.org/10.1210/endo-122-6-2780.
Shaw H.J., Hillier S.G., Hodges J.K. Developmental changes in luteinizing hormone/human chorionic gonadotropin steroidogenic responsiveness in marmoset granulosa cells: effects of follicle-stimulating hormone and androgens. Endocrinology. 1989; 124(4): 1669-77. https://dx.doi.org/10.1210/endo-124-4-1669.
Hillier S.G., Ross G.T. Effects of exogenous testosterone on ovarian weight, follicular morphology and intraovarian progesterone concentration in estrogen-primed hypophysectomized immature female rats. Biol. Reprod. 1979; 20(2): 261-8.
Billig H., Furuta I., Hsueh J.W. Estrogens inhibit and androgens enhance ovarian granulosa cell apoptosis. Endocrinology. 1993; 133(5): 2204-12.https://dx.doi.org/10.1210/endo.133.5.8404672.
Vendola K.A., Zhou J., Adesanya O.O., Weil S.J., Bondy C.A. Androgens stimulate early stages of follicular growth in the primate ovary. J. Clin. Invest. 1998; 101(12): 2622-9. https://dx.doi.org/10.1172/JCI2081.
Spinder T., Spijkstra J., Van Den Tweel J. The effects of long term testosterone administration on pulsatile luteinizing hormone secretion and on ovarian histology in eugonadal female to male transsexual subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989; 69(1): 151-7. https://dx.doi.org/10.1210/jcem-69-1-151.
Jonard S., Robert Y., Cortet-Rudelli C., Pigny P., Decanter C., Dewailly D. Ultrasound examination of polycystic ovaries: is it worth counting the follicles? Hum. Reprod. 2003; 18(3): 598-603. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deg115.
Pigny P., Merlen E., Robert Y., Cortet-Rudelli C., Decanter C., Jonard S., Dewailly D. Elevated serum level of anti-mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88(12): 5957-62.https://dx.doi.org/10.1210/jc.2003-030727.
Gervásio C.G., Bernuci M.P., Silva-de-Sá M.F., de Rosa-e-Silva A.C.J.S. The role of androgen hormones in early follicular development. ISRN Obstet. Gynecol. 2014; 2014 : 818010. https://dx.doi.org/10.1155/2014/818010.
Casson P.R., Lindsay M.S., Pisarska M.D., Carson S.A., Buster J.E. Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum. Reprod. 2000; 15(10): 2129-32.https://dx.doi.org/10.1093/humrep/15.10.2129.
Alpha Scientists in Reproductive Medicine and ESHRE Special Interest Group of Embryology. The Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting. Hum. Reprod. 2011; 26(6):1270-83. https://dx.doi.org/ 10.1093/humrep/der037.
Slater C.C., Souter I., Zhang C., Guan C., Stanczyk F.Z., Mishell D.R. Pharmacokinetics of testosterone after percutaneous gel or buccal administration. Fertil. Steril. 2001; 76(1): 32-7. https://dx.doi.org/10.1016/s0015-0282(01)01827-1.
Davison S.L., Bell R., Donath S., Montalto J.G., Davis S.R. Androgen levels in adult females: changes with age, menopause, and oophorectomy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(7): 3847-53. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2005-0212.
Nagels H.E., Rishworth J.R., Siristatidis C.S., Kroon B. Androgens (dehydroepiandrosterone or testosterone) for women undergoing assisted reproduction. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; 11: CD009749.
Neves A.R., Montoya-Botero P., Polyzos N.P. Androgens and diminished ovarian reserve:the long road from basic science to clinical implementation. A comprehensive and systematic review with meta-analysis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2022; 227(3): 401-413.e18. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2022.03.051.
Yeung T.W.Y., Li R.H.W., Lee V.C.Y., Ho P.C., Ng E.H.Y. A randomized double-blinded placebo-controlled trial on the effect of dehydroepiandrosterone for 16 weeks on ovarian response markers in women with primary ovarian insufficiency. J,. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98(1): 380-8. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2012-3071.
Singh A.B., Lee M.L., Sinha-Hikim I., Kushnir M., Meikle W., Rockwood A. et al. Pharmacokinetics of a testosterone gel in healthy postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91(1): 136-44. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2005-1640.
Fabregues F., Penarrubia J., Creus M., Manau D., Casals G., Carmona F., Balasch J. Transdermal testosterone may improve ovarian response to gonadotrophins in low-responder IVF patients: a randomized, clinical trial. Hum. Reprod. 2009; 24(2): 349-59. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/den428.
Kim C.H., Howles C.M., Lee H.A. The effect of transdermal testosterone gel pretreatment on controlled ovarian stimulation and IVF outcome in low responders. Fertil. Steril. 2011; 95(2): 679-83. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.07.1077.
Kim C.H., Ahn J.W., Moon J.W., Kim S.H., Chae H.D., Kang B.M. Ovarian features after 2 weeks, 3 weeks and 4 weeks transdermal testosterone gel treatment and their associated effect on IVF outcomes in poor responders. Dev. Reprod. 2014; 18(3): 145-52. https://dx.doi.org/10.12717/DR.2014.18.3.145.
Amirikia H., Savoy-Moore R.T., Sundareson A.S., Moghissi K. The effects of long-term androgen treatment on the ovary. Fertil. Steril. 1986; 45(2): 202-8.https://dx.doi.org/10.1016/s0015-0282(16)49155-7.
Burger H.G. Androgen production in women. Fertil. Steril. 2002; 77(Suppl. 4): S3-5. 1 https://dx.doi.org/10.1016/s0015-0282(02)02985-0.

Поступила 02.09.2022

Принята в печать 13.09.2022

Гависова Алла Анатольевна, к.м.н., с.н.с. 1-го гинекологического отделения, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России, +7(916)829-05-90,
gavialla@yandex.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Камалетдинов Наиль Садекович, эмбриолог 1-го гинекологического отделения, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, sunsh86@mail.ru,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Назаренко Татьяна Алексеевна, д.м.н., профессор, директор института репродуктивной медицины, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, +7(495)531-44-44, t_nazarenko@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-5823-1667, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Долгушина Наталия Витальевна, д.м.н., профессор, заместитель директора – руководитель департамента организации научной деятельности, НМИЦ АГП
им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, n_dolgushina@oparina4.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

Вклад авторов: Гависова А.А., Долгушина Н.В. – дизайн исследования; Гависова А.А. – сбор и обработка материала, обзор по теме публикации, написание работы, окончательное утверждение версии для публикации; Камалетдинов Н.С. – эмбриологический этап; Назаренко Т.А., Долгушина Н.В. – рецензирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Протокол данного исследования №2 был одобрен комиссией по этике биомедицинских исследований при ФГБОУ «НМИЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ от 07 февраля 2019 г.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Гависова А.А., Камалетдинов Н.С., Назаренко Т.А., Долгушина Н.В. Применение андрогенного прайминга при сниженном овариальном резерве у женщин с бесплодием в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО/ИКСИ).
Акушерство и гинекология. 2022; 9: 94-101
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.9.94-101

Применение андрогенного прайминга при сниженном овариальном резерве у женщин с бесплодием в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО/ИКСИ)

Гависова А.А., Камалетдинов Н.С., Назаренко Т.А., Долгушина Н.В.

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме